Генные болезни

Генные болезни обусловлены мутациями отдельных генов. Молекулярной основой этой наследственной патологии являются изменения состава нуклеотидов структурных генов и регуляторных участков. Большинство патологий характеризуются многообразием фенотипических проявлений – клиническим полиморфизмом. Классификация генных болезней отражает тип наследования признака и локализацию соответствующего ему гена.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

В этом случае мутантный аллель локализован на аутосоме и подавляет исходный (нормальный) аллель. Данный тип наследования встречается крайне редко. Кроме того, экспрессивность такого доминантного аллеля обычно подвержена значительным колебаниям. Это выражается в широком диапазоне клинических проявлений болезни.

Ретинобластома – злокачественная опухоль сетчатки. Обусловлена мутантным геном 13 хромосомы. Пенетрантность – 80%.

Хорея Гентингтона. Характеризуется дегенеративными изменениями головного мозга и прогрессирующим слабоумием. Типичны непроизвольные движения конечностей. Признаки заболевания проявляются обычно после 40 лет и у гомозигот выражены значительно сильнее, что указывает на вариант неполного доминирования. Пенетрантность патологии высокая.

Синдром Марфана. Типичны длинные тонкие конечности, высокий рост, сколиоз. Представляет собой мутацию гена, кодирующего белок фибриллин, участвующий в формировании коллагена. Характеризуется различными нарушениями развития скелета и связочного аппарата. Широкий диапазон экспрессивности при высокой пенетрантности.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Большинство генных болезней человека относятся к этому типу. Развиваются у гомозигот. Клинически проявляются в виде различных обменных нарушений.

1. Нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия, тирозинемия, гистидинемия). Блокировка определенного этапа обмена некоторых аминокислот приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма, что нарушает общее развитие организма, особенно нервной системы. летальный исход наступает в зависимости от токсичности промежуточного продукта. При фенилкетонурии наблюдается умственная отсталость и замедленное психическое развитие. Она встречается с частотой 1:7 000. Гистидинемия сопровождается умственной отсталостью, неразборчивой речью, снижением пигментации кожи и волос. К этой же группе болезней относится и более безобидный альбинизм, при котором нарушен этап превращения тирозина в пигмент меланин.

2. Нарушения углеводного обмена. Самое известное заболевание – галактоземия, при котором блокируется метаболизм галактозы, образующейся из лактозы материнского молока. Симптомы заболевания (понос, рвота, желтуха) проявляются сразу после начала кормления ребенка. Частота заболевания 1:35 000. Обширную группу заболеваний составляют гликогенозы. Все они связаны с дефектами различных ферментов, участвующих в обмене гликогена. При этом наблюдается избыточное отложение гликогена в скелетной мускулатуре, миокарде или печени. Могут развиваться умственная отсталость, мышечная слабость и печеночная недостаточность.

3. Нарушения липидного обмена (липидозы) многочисленны, сопровождаются тяжелой умственной отсталостью и нарушением функций нервной системы.

4. Другие нарушения метаболизма. Описаны многочисленные генные заболевания, связанные с нарушением обмена металлов, желчных пигментов, транспортных белков, гормонов и др. веществ. Адреногенитальный синдром характеризуется резким повышением концентрации адренокортикотропного гормона в крови, что приводит к избыточной секреции андрогенов. Это заболевание является основной причиной женского гермафродитизма при кариотипе ХХ. У мальчиков синдром стимулирует преждевременное половое созревание. Серповидно-клеточная анемия вызывается изменением структуры β-глобиновой цепочки молекулы гемоглобина и образованием дефектного гемоглобина. Гомозиготы по этой мутации погибают в раннем детстве, но гетерозиготы имеют большую устойчивость к малярии, что являлось фактором отбора в районах с высокой распространенностью данного заболевания (Средиземноморье). Талассемии – мутации, приводящие к инактивации определенного числа копий генов α-глобина или β-глобина. Они приводят к развитию анемии разной степени тяжести, вплоть до летального исхода сразу после рождения. Гетерозиготы также характеризуются снижением риска заболевания малярией.

Генные болезни, обусловленные сцепленным с полом наследованием

Поскольку Y-хромосома несет незначительное число генов, рассматриваются в основном мутации генов, локализованных на Х-хромосоме. Наиболее известное заболевание – гемофилия, проявляющаяся в нарушении процесса свертывания крови. Тип наследования – рецессивный, частота у мальчиков 1:5 000. Миодистрофия Дюшенна – мутация гена белка дистрофина, участвующего в формировании мышечного волокна. Проявляется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, нарушением работы сердца. Редкие Х-сцепленные заболевания передаются по доминантному типу, например, определенные формы рахита. Некоторые заболевания человека демонстрируют наследование, ограниченное полом. Такое заболевание, как подагра, связано с нарушением обмена мочевой кислоты и определяется аутосомно-доминантным типом наследования. Пенетрантность мутантного гена у мужчин 80%, а у женщин – 12%.