 Тенидап

Тенидап («Pfizer» США) в настоящее время зарегистрирован под торговым названием энаблекс и проходит III фазу клинических испытаний при РА в ряде стран Западной Европы и США.

Механизм действия

Тенидап отличается по химической структуре от других известных противовоспалительных препаратов. Препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада (циклооксигеназы и 5-липоксигеназы); эти эффекты были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований. Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром фармакологического действия, не связанного с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов. Главная особенность тенидапа — способность подавлять синтез ряда провоспалительных цитокинов, что отличает его от НПВП и сближает с базисными средствами и глюкокортикоидами.

Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при стимуляции различными индукторами. Вскоре были выявлены и другие эффекты тенидапа на синтез провоспалительных цитокинов. Оказалось, что тенидап подавляет продукцию не только ИЛ-1, но и ИЛ-6 и ФНО. Тенидап дозозависимым образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при стимуляции ФНО-/интерфероном-, синтез острофазовых белков клетками гепатомы (НерЗВ) при стимуляции последних ИЛ-б/ИЛ-1 и продукцию ИЛ-б/ИЛ-1 моноцитами, индуцированную ГМ-КСФ. У больных РА, системной красной волчанкой и системными васкулитами показано, что тенидап блокирует продукцию провоспалительных цитокинов, а у больных васкулитами подавляет образование и ИЛ-2. Эти предварительные результаты могут иметь немаловажное терапевтическое значение. Они демонстрируют возможность использования препарата не только при РА, но и других ревматических болезнях. С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани.

Тенидап, являясь слабой органической кислотой, способен диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и длительное снижение рН цитоплазмы и подавление транспорта анионов (вход Сl и обмен Сl^-/НСОз^-) в различных клетках. Закисление цитоплазмы и другие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО, ГМ-КСФ и др.). Подавления анионного транспорта тенидапом приводит к угнетению АТФ-индуцированного высвобождения ИЛ-1 из макрофагов, стимулированных липополисахаридом. Полагают, что эти эффекты тенидап может давать не во всех тканях, а только в условиях определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно такие условия могут создаваться в зоне воспаления. Изменение внутриклеточного рН, вероятно, играет важную роль в реализации биологической активности аминохинолиновых препаратов, которые как и тенидап подавляют синтез ИЛ-1.

Представляется важным действие тенидапа на некоторые эффекторные механизмы развития воспаления при РА, а именно синтез протеолитических ферментов активированными нейтрофилами. В цитоплазме нейтрофилов присутствует несколько протеаз, которые являются медиаторами повреждения тканей при различных воспалительных заболеваниях. Один из этих ферментов — коллагеназа обладает способностью к специфическому протеолизу коллагенов I, II и III типов и принимает участие в развитии необратимой деструкции хряща при РА. Клиническая эффективность некоторых базисных противоревматических препаратов (например, солей золота и D-пеницилламина) в определенной степени связана с их антиколлагеназной активностью. Тенидап в отличие от НПВП ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов, взаимодействуя с медиаторами активации латентной формы фермента, гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами.

Другой возможный механизм действия: тенидап ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, в то время как НПВП (аспирин, индометацин, фенилбутазон) не проявляли подобной активности. Полученные результаты свидетельствует о том, что действие тенидапа связано не только с влиянием на синтез простагландинов и неспецифическим взаимодействием с белками.

Тенидап обладает некоторыми эффектами, не характерными для большинства НПВП и напоминающими действие базисных препаратов. В клинических испытаниях он уверенно превосходил по всем показателям применявшиеся НПВП и был сравним с комбинацией базисное средство (препарат золота/плаквенил) + НПВП.

Эффект тенидапа зависел от дозы препарата и был достоверно выше при приеме его по 120 мг/сут, чем 40 мг/сут и 80 мг/сут. Эту дозу считают оптимальной, поскольку существенное нарастание клинической эффективности не сопровождалось увеличением частоты и тяжести побочных реакций. В некоторых случаях тенидап можно использовать для монотерапии РА вместо стандартного лечения, предполагающего применение комбинации НПВП и какого-либо базисного противоревматического препарата.

Положительным свойством тенидапа является не только его высокая эффективность, но и низкая токсичность. Данные мета-анализа результатов всех проведенных клинических испытаний свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов на фоне лечения тенидапом не выше, чем при использовании НПВП и существенно ниже, чем при комбинированной терапии НПВП и ауронофином и плаквенилом. Единственным частым побочным эффектом препарата является умеренная, непрогрессирующая и полностью обратимая канальцевая протеинурия.