Распределение гликозаминогликанов в организме человека

Гликозаминогликаны	Органы и ткани
Гиалуроновая кислота	Хрящ, синовиальная жидкость, кожа, пуповина, стекловидное тело, аорта
Хондроитинсульфат, дерматансульфат	Хрящ, кость, кожа, кровеносные сосуды, сердце
Гепарансульфат, гепарин Кератансульфат	Базальные мембраны, аорта, артерии легкого легкое, печень, кожа, гранулы тучных клеток Хрящ, роговица, межпозвонковый диск (студенистое ядро)

Функции протеогликанов:

Ф взаимодействие с молекулами коллагена (связаны с ними с че­рез каждые 60-65 нм) и влияние на образование коллагеновых волокон (способствуют правильной укладке молекул тропоколлагена в фибрил­лах и фибрилл в волокнах и ограничивают их рост в толщину);

© обеспечение связи между поверхностью клеток и компонента­ми межклеточного вещества (фибронектином, ламинином и коллаге­ном). СЮ44 и синдекан пронизывают плазмолемму, прикрепляясь своим цитоплазматическим участком к элементам цитоскелета (актиновым микрофиламентам), а внеклеточным участком - к компонентам межкле­точного вещества (рис. 10-9).

Аналогичную функцию выполняют интегрины (см. также главы 3 и 4) - адгезивные гликопротеины, которые через белки талин и винку-лин связывают актиновые микрофиламенты цитоскелета с коллагеновы-ми волокнами - непосредственно или опосредованно - через молекулы фибронектина (см. рис. 10-9);

© играют важную роль в транспорте электролитов и воды бла­годаря связыванию большого количества молекул воды;

© связывают, накапливают и выделяют факторы роста (особен­но активно эту функцию осуществляют гепарин и гепарансульфат);

Наиболее важные протеогликаны рыхлой волокнистой соеди­нительной ткани включают декорин (связьшается с коллагеном и ре-улирует рост его фибрилл), верзикан (связывает поверхность клеток компонентами межклеточного вешества), перлекан, связьтаюгпийся с фибронектином и опосредующий прикрепление фибробласта к компо­нентам межклеточного вещества), сшдекан (связывает поверхность клетки с фибронектином), СВ44 (связывает поверхность клетки с фиб­ронектином, ламинином и коллагеном).

Структурные гликопротеины представляют собой нефибрил­лярные белки, которые способствуют образованию базальных мембран, формированию фибрилл в межклеточном веществе, а также опосредуют взаимодействия между клетками и межклеточным веществом (благодаря присутствию соответствующих рецепторов на поверхности клеток). Они характеризуются разветвленной пептидной цепью, с которой связано не­большое количество простых гексоз. К наиболее важным структурным гликопротеинам относят фибронектин, ламинин и энтактин/нидо-ген.

Фибронектин - гликопротеин, синтезируемый фибробластами и другими клетками мезенхимного происхождения, а также эпителио-цитами. Он обеспечивает организацию компонентов межклеточного ве­щества: взаимодействует с ГАГ, связывается с коллагеном и опосредует прикрепление к нему тромбоцитов, фибробластов и других клеток, вли­яя на их различные функции (адгезию, подвижность, рост, синтети-чес-кую и секреторную активность).

Ламинин - гликопротеин, входящий в состав базальных мембран, связьшается с молекулами коллагена IV типа и с рецепторами на по­верхности клеток.

Энтактин/нидоген связывается с коллагеном IV типа и ламини­ном, входит в состав плотной пластинки базальной мембраны.

ВОСПАЛЕНИЕ

Координированное взаимодействие различных клеток рыхлой во­локнистой соединительной ткани друг с другом и с элементами межкле­точного вещества особенно отчетливо проявляется в таких важнейших взаимосвязанных процессах, как воспаление и регенерация.

Воспаление - эволюционно сформировавшаяся стереотипная за­щитно-приспособительная реакция на местное повреждение, которая может быть вызвана действием различных факторов - экзогенных (ин­фекция, травма, ожог, гипоксия и др.) или эндогенных (очаг некроза, гемостаза, отложения солей, иммунных комплексов). Биологический смысл воспаления состоит в ликвидации (или отграничении от здоровой ткани) очага повреждения и вызвавших его патогенных агентов, макси­мальное анатомическое восстановление ткани с минимальными функ­циональными нарушениями.

Острое воспаление продолжается от нескольких часов до нес­кольких суток и характеризуется преимущественным накоплением ней-трофильных гранулоцитов и белкового экссудата в участке повреждения ткани. Хроническое воспаление развивается в том случае, если острая реакция не обеспечила устранения повреждающего агента. При этом происходит инфильтрация ткани моноцитами, макрофагами и лимфоци­тами, пролиферация фибробластов и рост мелких кровеносных сосудов. Процесс регенерации тесно связан с воспалением и обычно начинается сразу же после нейтрализации повреждающего агента.

Клиническими признаками воспаления (в особенности, острого), согласно классическим описаниям, являются: покраснение ткани (ru­bor), ее припухлость (tumor), повышение температуры (calor), боль (dolor) и нарушение функции (functio laesa). Хотя воспаление по своей сути служит защитной реакцией, в некоторых случаях его проявления не адекватны выраженности действия патогенного фактора и сами спо­собны вызвать тяжелые повреждения тканей.

Фазы воспаления

В развитии воспалительной реакции традиционно выделяют три взаимосвязанные и частично перекрывающиеся фазы: (1) фазу альтера­ции, (2) фазу экссудации и (3) фазу пролиферации.

1. Фаза альтерации (от лат. alteratio - изменение, нарушение) характеризуется повреждением тканей и выделением медиаторов вос­паления - комплекса биологически активных веществ, отвечающих за возникновение и поддержание воспалительных явлений. Компоненты поврежденных тканей выделяют хемотаксические факторы, в частнос­ти, деполимеризованные белково-гликозаминогликановые комплексы, свободные аминокислоты, полипептиды.

Медиаторы воспаления включают: (а) гуморальные медиаторы, поступающие из плазмы крови (кинины, факторы свертывания, произ­водные комплемента) и (б) клеточные медиаторы, содержащиеся в ци­топлазме или вырабатываемые в ответ на стимуляцию моноцитами, мак­рофагами, тучными клетками, гранулоцитами, тромбоцитами, лимфоци­тами и др. клетками (биогенные амины, производные арахидоновой кис­лоты - эйкозаноиды, лизосомальные ферменты, активные метаболиты кислорода и др.)- Характер и количество выделяемых медиаторов вос­паления совместно с природой, выраженностью и распостраненностью действия повреждающего фактора, определяют всю последующую кар­тину воспалительной реакции.

2. Фаза экссудации (от лат. ехвиааио - выпотевание) вклю­чает: (1) изменения микроциркуляторого русла, (2) формирование жид­кого (бесклеточного) экссудата (3) формирование клеточного экссуда­та (эмиграцию лейкоцитов),

Изменения микроциркуляторого русла. Реакция сосудов в очаге воспаления начинается с кратковременного (длительностью от нескольких секунд до нескольких минут) спазма мелких артерий и ар-териол, который сменяется их расширением (позднее - также капилля­ров и венул. Возникает артериальная, а затем и венозная гиперемия (продолжается от нескольких часов - до нескольких суток), которая проявляется типичными местными призаками воспаления - покраснени­ем ткани и повышением ее температуры. Механизм гиперемии связан с выделением вазоактивных веществ - медиаторов воспаления (гистами-на, кининов, серотонина, ФАТ, лейкотриенов и др.) макрофагами, туч­ными клетками, базофилами, эндотелиальными клетками и тромбоци­тами.

Формирование жидкого (бесклеточного) экссудата. Факто­рами, обеспечивающими усиленную экссудацию жидкой части крови в ткани служат:

(а) Резкое увеличение проницаемости стенок микрососудов (наи- более выраженное в венулах) в очаге воспаления под действием указан- ных медиаторов, а также микробных ферментов. Происходит в резуль- тате усиления везикулярного транспорта, а также сокращения эндотели- альных клеток с появлением щелей между ними.

(б) Повышение гидростатического давления в сосудах вследствие гиперемии ткани.

(в) Увеличение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления (в результате альтерации тканей с расщеплением макромо- лекул).

Отек ткани возникает вследствие усиленной экссудации жидкой части крови в участок воспаления при снижении активности венозного оттока и лимфооттока и клинически проявляется возникновением при­пухлости. Выделение кининов и повышенное гидростатическое давле­ние обусловливают боль в области очага воспаления и нарушение функ­ции органа.

Экссудация способствует притоку в очаг альтерации: (а) бактери­цидных факторов сыворотки (антител, компонентов комплемента); (б) ИФНу - неспецифического противовирусного агента; (в) фибрино­гена, превращающегося в фибрин (который играет роль цементирую­щего вещества, связывающего различные ткани, является барьером, препятствующим распространению микроорганизмов, и фактром, усили­вающим их поглощение фагоцитами); (г) фибронектина, оказывающего на лейкоциты хемоаттрактантное и адгезивное действие.

Замедление кровотока в расширенных сосудах усугубляется нару­шениями реологических свойств крови в результате ее сгущения и из­менения состава (из-за усиленной экссудации), что способствует марги-нации (краевому стоянию), адгезии и последующей эмиграции (выселе­нию) лейкоцитов. При резком повреждении эндотелия проницаемость его пласта может увеличиваться столь значительно, что будет проис­ходить выход (диапедез) эритроцитов за пределы сосудистого русла.

(3) Формирование клеточного экссудата (эмиграция лейкоци­тов). По мере замедления кровотока активируются адгезивные взаимо­действия лейкоцитов с эндотелиальными клетками (преимущественно посткапиллярных венул): сначала усиливается их качение по поверхнос­ти эндотелия, в дальнейшем оно сменяется прочным прикреплением лей­коцитов к эндотелию и их распластыванием по его поверхности. Эти процессы обусловливаются изменением экспрессии адгезивных молекул на поверхности как эндотелия сосудов, так и лейкоцитов, вызванным локальным действием цитокинов и медиаторов воспалительных реакций (см. главу 7).

После прикрепления к стенке микрососудов лейкоциты мигрируют через межклеточные промежутки в эндотелиалыюй выстилке и базаль-ную мембрану за пределы сосуда. Этот процесс обычно занимает от 3 до 30 мин. (интервалы очень вариабельны). Далее они перемещаются по межклеточному веществу в очаг поврежедения тканей под действием хемотаксических факторов.

Клеточный состав экссудата на разных сроках после альтера­ции определяется закономерной избирательностью и последовательнос­тью эмиграции отдельных видов лейкоцитов в участок повреждения тка­ней. Он обусловлен (а) природой повреждающего агента (например, характером продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и веществ, образующихся в тканях под влиянием микробных ферментов); (б) осо­бенностями медиаторов воспаления, выделяющихся в ответ на повреж­дение; (в) дифференциальной (меняющейся во времени) экспрессией ад­гезивных молекул на эндотелии и лейкоцитах при их стимуляции (в зна­чительной мере связанной с действием медиаторов воспаления). После­довательное выселение в очаг клеток различных типов соответствует тем задачам, которые каждый из них способен выполнить исходя из своих функциональных особенностей.

Нейтрофильные гранулоциты, как правило, наиболее активно выселяются в ткань на начальных этапах острого воспаления (первые 6-24 ч). Они появляются в очаге уже через 10 мин., а через 4-6 ч их со­держание в нем обычно достигает пика (составляя более 90% всех кле­ток). Нейтрофильные гранулоциты в очаге воспаления благодаря нали­чию мощных антимикробных систем (см. главу 7) выполняют фагоци­тарную и микробицидную функции, блокируя проникновение микроор­ганизмов в окружающие ткани внутренней среды. Продукты их распада, а также вещества, вьщеляющиеся из полностью или частично разрушен­ных микробных клеток, вызывают приток новых нейтрофилов, а позд­нее - моноцитов и макрофагов.

Моноциты преобладают в экссудате через 16-24 ч, их содержание в очаге максимально обычно на третьи сутки. Одновременно с ними или несколько позднее эмигрируют лимфоциты. Моноциты крови, кото­рые интенсивно выселяются в очаг воспаления, последовательно пре­вращаются в незрелые, а в дальнейшем - в зрелые макрофаги (см. главу 7). Макрофаги сначала концентрируются по периферии зоны поврежде­ния, содержащей живые и погибшие нейтрофильные гранулоциты, затем проникают вглубь нее. Они активируются под действием цитокинов и микробных продуктов и фагоцитируют погибшие нейтрофилы, кле­точный детрит и микроорганизмы, формируя второй отграничивающий (антимикробный) барьер. Однако роль макрофагов, очевидно, не сво­дится к фагоцитозу и уничтожению патогенного агента, а включает вы­явление его антигенных детерминант и инициацию иммунной реакции (антаген-представляющая функция).

Хроническое воспаление. Описанные защитные гуморальные и клеточные механизмы, участвующие в острой воспалительной реак­ции обычно устраняют патогенный фактор в течение 4-6 нед. (в боль­шинстве случаев - за 1.5-2 нед.). Если этого не происходит в указанные сроки, то говорят о том, что воспалительный процесс приобретает хро­ническое течение. По мнению ряда авторов, в некоторых случаях вос­паление изначально может развиваться как хроническое. При хроничес­ком воспалении в очаге численно преобладают макрофаги и лимфоци­ты, которые часто образуют компактные скопления - гранулемы. Мак­рофаги в очаге хронического воспаления способны преобразовываться: сливаясь друг с другом, они формируют гигантские многоядерные клетки, а дифференцируясь в элементы, специализированные на секре­ции различных регуляторных веществ, превращаются в эпителиоидные клетки (см. главу 7). Хроническое воспаление может нередко иметь очень длительное течение, так как клетки, образующие его очаги (мак­рофаги, лимфоциты, фибробласты, гранулоциты и др.), выделяют раз­личные стимулирующие факторы, способствующие его самоподдержа­нию.

3. Фаза пролиферации (продуктивная фаза, или фаза репара­ции). Макрофаги, лимфоциты и другие клетки, инфильтрирующие очаг воспаления, выделяют ряд биологически активных веществ (фибронек-гин, ИЛ-1, ФНО, ТРФР, ТФРР и др.), которые вызывают: (1) хемотак­сис, пролиферацию и стимуляцию синтетической активности фибро­бластов, (2) активацию образования и роста сосудов (ангиогенез).

В результате привлечения в очаг воспаления фибробластов, их усиленной пролиферации и активной синтетической деятельности, а также быстрому разрастанию мелких сосудов формируется богато вас-куляризованная молодая рыхлая волокнистая соединительная ткань с высоким содержанием различных клеточных элементов - грануляци­онная ткань. В этой ткани постепенно откладывается все большее ко­личество коллагеновых волокон и она со временем из рыхлой преоб­разуется в плотную, которая формирует рубец.

Благодаря использованию методов тканевой инженерии получены культуры интенсивно пролиферирующих и синтетически активных фиб­робластов человека, которые вводят в плохо заживающие кожные раны. После трансплантации такие клетки обеспечивают активную выработку межклеточного вещества, заполняющего раневой дефект; одновременно их секреторные продукты стимулируют процессы регенерации повреж­денной эпителиальной ткани. Тем самым удается достичь высокого кли­нического эффекта заживления ран.

Чрезмерному отложению коллагена и других компонентов межкле­точного вещества препятствуют: (1) гибель значительного количества активных фибробластов механизмом апоптоза по мере созревания тка­ни, (2) снижение синтетической активности оставшихся фибробластов, (3) повышение коллагенолитической активности фибробластов и мак­рофагов. В перестройке рубца и его частичной инволюции принимают участие также гранулоциты (например, эозинофилы), лимфоциты и туч­ные клетки.

Роль рыхлой волокнистой соединительной ткани в регенера­ции различных органов и тканей неоднозначна. При гибели участка органа вследствие каких-либо патологических процессов имеющаяся в органе рыхлая волокнистая соединительная ткань активно реагирует на повреждение и способна, разрастаясь и преобразуясь в соответствии с описанной выше последовательностью, заполнять участки погибшей функционально ведущей ткани органа. Такая регенерация органа назы­вается неполной (заместительной), поскольку соединительная ткань лишь замещает ранее имевшуюся ткань, но не может компенсировать ее утраченную функцию.

Если поврежденная функционально ведущая ткань органа не­способна к регенерации на тканевом и клеточном уровнях, то сое­динительная ткань играет в целом полезную роль, замещая образу­ющейся дефект и связывая ее неповрежденные участки. Так, при ин­фаркте миокарда, вызванном острым нарушением кровоснабжения от­дельного участка сердечной мьшщы, на месте погибшей и неспособной к регенерации сердечной мышечной ткани возникает соединитель­нотканный рубец, который обеспечивает целостность мышечной обо­лочки сердца. Однако этот участок миокарда функционально неполно­ценен, поскольку он не обеспечивает необходимой сократительной функции. Более того, при значительных размерах рубца он может по­степенно мешковидно растягиваться (вследствие высокого давления в камерах сердца), формируя аневризму сердца (от греч. апеигупо - рас­ширение), которая со временем истончается и в конечном итоге разры­вается, вызывая мгновенную смерть больного.

Если функционально ведущая ткань органа способна к регене­рации на тканевом и клеточном уровнях, то быстро разрастающаяся волокнистая соединительная ткань во многих случаях может препятст­вовать нормальному течению этого процесса. Так, опережая восстанов­ление функционально ведущих тканей и формируя рубцы, она способна нарушать регенерацию нервов, скелетных мышц и стенки полых орга­нов, содержащих гладкую мышечную ткань (например, матки, маточной трубы, мочеточника, кишки).

Соединительнотканные рубцы, возникающие в различных органах после повреждений, могут изменить их архитектонику, деформировать, сузить просвет (вплоть до его полной облитерации), вызвать смещение (при образовании спаек в плевральной, брюшной полости или сердеч­ной сумке), нарушить кровоснабжение и иннервацию. Рубцовые измене­ния клапанов сердца способны полностью нарушить его функцию.

ПЛОТНАЯ ВОЛОКНИСТАЯ СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ

Плотная волокнистая соединительная ткань образована теми же компонентами, что и рыхлая волокнистая соединительная ткань, от­личаясь от нее (1) очень высоким содержанием волокон (преимущест­венно коллагеновых), формирующих толстые пучки и занимающих основную часть объема ткани, (2) малым количеством основного амор­фного вещества в составе межклеточного вещества (3) сравнительно низким содержанием клеточных элементов и (4) преобладанием одного (главного) типа клеток - фиброцитов - над остальными (особенно в плотной оформленной ткани).

Главное свойство плотной волокнистой соединительной ткани - очень высокая механическая прочность - обусловлено присут­ствием мощных пучков коллагеновых волокон. Ориентация этих воло­кон соответствует направлению действия сил, вьпывающих деформацию гкани.

Плотная волокнистая неоформленная соединительная ткань характеризуется неупорядоченным расположением пучков кол­лагеновых волокон в трех различных плоскостях, которые переплета­ются между собою, формируя трехмерную сеть (рис. 10-10). Последняя обеспечивает прочность ткани при воздействии деформирующих сил нобой направленности. Помимо коллагеновых волокон, имеются также ¡1 эластические, также формирующие трехмерную сеть. Содержание ос­новного аморфного вещества невелико, клетки немногочисленны. Сре-ти клеток преобладают фиброциты и фибробласты, но встречаются и другие клеточные элементы (тучные клетки, гистиоциты, лейкоциты). Чалодифференцированные элементы сосредоточены в тонких прослой-ках рыхлой волокнистой ткани, окружающих сосуды. Такая ткань обра-(ует глубокий (сетчатый) слой дермы (соединительнотканной части ко­жи), капсулы различных органов. Ткань, образующая капсулы, отлича­тся более упорядоченным расположением коллагеновых волокон (пре­имущественно параллельно поверхности органа), чем в сетчатом слое гермы, благодаря чему отчасти напоминает плотную волокнистую офор-шенную соединительную ткань.

Плотная волокнистая оформленная соединительная

ткань содержит толстые пучки коллагеновых волокон, располагающей­ся параллельно друг другу (в направлении действия нагрузки), которые вязаны небольшим количеством основного аморфного вещества (рис.

1 0-11). Между ними специальными красителями можно выявить тонкие сети эластических волокон. Содержание клеток невелико; среди них подавляющее большинство составляют фиброциты. Описанное строе­ние имеет ткань, образующая сухожилия, связки, фасции и апоневрозы.

т орые связывают клетки электрически и химически. При этом фибро­циты образуют единую систему (подобную той, что объединяет остеоци-ты в костной ткани - см. главу 12). Так как клеточные отростки по­средством интегринов связаны с коллагеновыми волокнами, малейшие изменения нагрузки передаются на клетки и влияют на активность их синтетических процессов, регулируя выработку компонентов межкле­точного вещества.

Сухожилия представляют собой удлиненные цилиндрические или уплощенные образования, которые связывают поперечнополосатую со­матическую мышцу с костью. Они образованы плотно упакованными параллельными пучками коллагеновых волокон, между которыми распо­лагаются ряды фиброцитов, которые именуют также сухожильными клетками, или тендиноцитами (от лат. *епс1о - сухожилие). Последние характеризуются удлиненными ядрами, ориентированными вдоль оси су­хожилия (параллельно коллагеновым пучкам), и слабо оксифильной цитоплазмой, трудно различимой на уровне светового микроскопа. Пе­риферические участки цитоплазмы образуют уплощенные пластинчатые отростки, охватывающие пучки коллагеновых волокон. На поперечных срезах сухожилия его клетки имеют звездчатую форму; специальными исследованиями показано, что своими отростками они латерально кон­тактируют друг с другом, формируя типичные щелевые соединения, ко-

Сухожилие как орган включает: (1) компоненты, образованные плотной волокнистой соединительной тканью - пучки коллагеновых во­локон различных порядков с расположенными между ними фиброци­тами; (2) оболочки (прослойки) из рыхлой и плотной неоформленной соединительных тканей, окружающие пучки коллагеновых волокон и несущие кровеносные сосуды и нервы. В сухожилии выделяют пер­вичные, вторичные и третичные сухожильные пучки (см. рис. 10-6 и 10-11).

Первичные сухожильные (коллагеновые) пучки (пучки первого порядка) располагаются между рядами фиброцитов.

Вторичные сухожильные (коллагеновые) пучки (пучки второго порядка) образованы группой первичных пучков, окруженных снаружи оболочкой из рыхлой волокнистой неоформленной соединительной тка­ни - эндотендшшем, в которой проходят кровеносные и лимфатические сосуды и нервные волокна.

Третичные сухожильные (коллагеновые) пучки (пучки третьего порядка) состоят из нескольких вторичных пучков, которые окружены снаружи оболочкой из плотной волокнистой неоформленной соедини­тельной ткани - перитендишем, отдающего вглубь сухожилия прослой­ки эндотендиния.

Сухожилие в целом может представлять собой третичный пучок, в некоторых случаях оно складывается из нескольких третичных пучков, окруженный общей оболочкой - эпшпендинием.

Связки соединяют кости друг с другом и по строению сходны с су­хожилиями, отличаясь от них несколько менее строго ориентированным расположение коллагеновых волокон. В большинстве связок преоблада­ют коллагеновые волокна, однако в некоторых из них (желтые связки, соединяющих позвонки, голосовые связки, а также подвешивающая связка полового члена) функционально ведущими элементами служат толстые пучки эластических волокон, разделенные тонкими прослойка­ми коллагеновых волокон и рядами фиброцитов. Такие связки назы­вают эластическими.

Фасции и апоневрозы также образованы плотной волокнистой соединительной тканью, в которой пучки коллагеновых волокон и фиб­роциты располагаются в виде пластин (мембран). В каждой пластине волокна располагаются параллельно друг другу, но они могут менять свое направление в различных пластинах.