Минералокортикоидные рецепторы и артериальная гипертония

Синдромы изменённой активности 11 р - гидроксистероида дегидрогеназы 2-го типа. Задержка натрия и повышение АД отмечаются при сниже­нии активности 11PHSD2, что встречается при хроническом приёме лакричника (глицирризиновая кислота) или при генетически детер­минированном дефиците фермента. Предполагается, что снижение уровня активности 11PHSD2 способствует риску общих форм АГ.

Лечение АГ антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Спиронолактон, единственный в настоящее время доступный анта­гонист минералокортикоидных рецепторов, переживает возрож­дение в терапии эссенциальной АГ и служит препаратом первого выбора в лечении первичного альдостеронизма. Антагонисты мине­ралокортикоидных рецепторов могут быть особенно полезны при низкорениновых формах АГ, даже в случаях с неповышенным уров­нем альдостерона.

Минералокортикоидные рецепторы и кардиальный фиброз. Альдостерон имеет важные эффекты на неэпителиальные ткани. В течение неко­торого времени считалось, что ангиотензин И, хронически вво­димый животным, обуславливает ряд вредных реакций, включая некроз и фиброз в почках и сердце. Ингибиторы АПФ и антагонис­ты рецепторов ангиотензина II улучшают эти эффекты, но антаго­нисты минералокортикоидных рецепторов также сокращают реак­цию. Действительно, альдостерон может обуславливать многие из нежелательных эффектов, приписываемых ранее ангиотензину II. Автономная гиперсекреция альдостерона при первичном альдосте- ронизме может привести к гипертрофии левого желудочка в степени, которая очевидно непропорциональна степени повышения АД. С дру­гой стороны, увеличение уровня альдостерона, которое сопутствует диете с ограничением натрия, очевидно, не приводит к фиброзу.

Антагонизм альдостерона и сердечная недостаточность. Убедительные данные, что альдостерон может иметь неблагоприятные кардиальные эффекты, появились после исследования тяжёлой сердечной недоста­точности (RALES). Пациенты с IVклассом сердечной недостаточнос­ти по NYHA получали петлевой диуретик и ингибитор АПФ, в допол­нение была назначена небольшая доза спиронолактона (25 мг) или плацебо. В течение 24 мес в группе спиронолактона было отмечено снижение риска смерти от прогрессирования сердечной недостаточ­ности или внезапной смерти на 30%. Исследователи предполагали, что антагонисты минералокортикоидных рецепторов уменьшают задержку натрия и степень миокардиального фиброза так же, как и предотвращают потери калия. Был ли эффект спиронолактона обус­ловлен исключительно антагонизмом эффектам альдостерона, не ясно, потому что спиронолактон может иметь собственные эффекты лгониста с индукцией кардиопротективных белков.

Стероиды надпочечников

Вненадпочечниковый синтез стероидов. Трансформация стероидов не гречается вне стероидпродуцирующих желёз. Действие тестостерона и значительной степени опосредуется его периферическим преобразо- нанием в эстрадиол. Реакция катализируется ароматазой, а также пре­образованием в 5а-дегидротестостерон 5а-редуктазами. Кроме того, синтез denovo прегненолона, прогестерона, дезоксикортикостерона и уменьшение производных встречаются в мозге при формировании in йростероидов. Кортикостерон и альдостерон могут образовывать­ся в сосудистой ткани, сердце и мозге через те же стероидогенцые ферменты, что и в надпочечниках, которые также экспрессируют'ся в небольшом количестве в этих тканях. Вероятно, что кортикостерон и .1 н.достерон, образующиеся в сосудистой, сердечной и мозговой ткани, иг pa ют паракринную или аутокринную роль, потому что их вклад в \ро»ень циркулирующих стероидов незначителен, после адреналэк- тмии уровень альдостерона и кортикостерона в плазме измерить невозможно. Синтез этих стероидов в сердце может изменяться при истиной сердечной недостаточности, и стероиды могут повреждать ферменты синтеза кагехоламинов в мозге и костном мозге.

Синтетические пути метаболизма. Большинство стероидогенных ферментов для синтеза кортизола и альдостерона из холестерина — одни и те же, но регуляция ферментов и терминальные реакции — свои для каждого стероида.

Источники синтеза стероидов. Холестерин — основной строитель­ный блок для синтеза стероидов; большая часть холестерина, исполь­зуемого надпочечниками для синтеза стероидов, транспортируется к железе липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП из плазмы. После депонирования внутриклеточно в виде жировых капелек холестерина транспортируется в митохондрии до конца не изученным механизмом, который вовлекает стероидогенный острый регулирующий белок и периферический бензодиазепиновый рецеп­тор. Во внутренней митохондриальной мембране цитохром Р-450 — фермент распада боковой цепи — выполняет последовательные гид- роксилирования холестерина, устраняя часть боковой цепи и образуя прегненолон.

17-гидроксилирование. В пучковой зоне прегненолон гидроксили- руется в 17а-гидроксипрегненолон микросомальным цитохромом Р- 450-17а-гидроксилазой. Прегненолон в клубочковой зоне и 17а-гид- роксипрегненолон в пучковой зоне окисляются и изомеризуются микросомальным ферментом Зр-олдегидрогеназа-4-5-изомеразой, образуя прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон, которые затем гид- роксилируются микросомальным цитохромом Р-450-21-гидроксила- зой в дезоксикортикостерон и 11-дезгидроксикортизол.

11-гидроксилирование. дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол затем диффундируют в митохондрии клубочковой и пучковой зоны соответственно, где они преобразовываются двумя аналогичными ферментами. У людей было описано два цитохрома Р-450-11р-гидрок- силазы: 1 lp-гидроксилаза в пучковой зоне и альдостерон-синтаза в клубочковой зоне; их гены расположены на хромосоме 8q24.3, отделе­ны приблизительно 40 килобазами.

Альдостерон-синтаза. Цитохром Р450-альдостерон-синтаза на внутренней митохондриальной мембране катализирует три после­довательных гидроксилирования, связывает дезоксикортикостерон и преобразует его в кортикостерон (11-гидроксилирование), корти- костерон — в 18-гидроксикортикостерон и 18-гидроксикортикосте- рон — в зародышевый диол, который спонтанно дегидратируется и образует альдостерон. Как следствие, клубочковая зона секретирует значительно большие количества кортикостерона и 18-гидроксикор- тикостерона, чем альдостерона.

Синтез кортизола. В пучковой зоне 11-дезоксикортизол также пас­сивно перемещается в митохондрии и гидроксилируется цитохро­мом Р-450-1 ф-гидроксилазой в кортизол. У человека не весь прегне­нолон гидроксилируется в 17а-гидроксипрегненолон в пучковой зоне; в клубочковой зоне оставшийся прегненолон последовательно гид­роксилируется и образуются дезоксикортикостерон и кортикостерон. Поскольку объём пучковой ткани намного больше, чем клубочковой, большинство дезоксикортикостерона и кортикостерона в плазму пос­тупает из пучковой зоны.

Другие гормоны коры надпочечников. Альдостерон — самый важный минералокортикоид, но при этом другие надпочечниковые кортикос- тероиды, такие как дезоксикортикостерон, 18-оксикортизол, 19-нор- дезоксикортикостерон, и 18-гидроксидезоксикортикостерон также обладают непостоянной минералокортикоидной активностью.

Дезоксикортикостерон. Увеличение продукции дезоксикортикос­терона встречается у людей с дефицитом 11(3-гидроксилазы или при опухолях надпочечников, сопровождающихся неполноценной про­дукцией этого фермента.

• гидроксидезоксикортикостерон. У крыс приблизительно 15% дезоксикортикостерон преобразовывается в 18-гидроксидезоксикор- тикостерон. Несмотря на то, что он обладает слабыми минералокор- тикоидными свойствами, 18-гидроксидезоксикортикостерон проду­цируется в достаточно больших количествах и участвует в развитии АГ у солечувствительных крыс Dahl. У этих животных высокосолевая диета подавляет продукцию альдостерона, но не кортикостерона или 18-гидроксидезоксикортикостерона (побочный продукт 11(3-гидрок- силаз). Человеческие 11(3-гидроксилазы синтезируют намного мень­шие количества 18-гидроксидезоксикортикостерона, однако есть слу­чаи минералокортикоидной АГ, в которых отмечается увеличенная юкреция 18-гидроксидезоксикортикостерона. Однако никакое ясное объяснение используемого биосинтетического пути неизвестно. •

нордезоксикортикостерон и 19-норальдостерон. Стероид 19-нор- лс кжсикортикостерон — мощный минералокортикоид — был пер- ноначально выделен в моче крыс, подвергшихся регенерации надпо­чечников. 19-гидроксилирование дезоксикортикостерона lip-гид- риксилазами встречается в небольшом количестве, продукт претер­певает дальнейшее преобразование, вероятно, последовательным in фоксилированием с образованием 19-нордезоксикортикостерона и l'i КарбоксиДОК. 19-нордезоксикортикостеронобразуется вне надпо­чечников, вероятно, в почках путём декарбоксилирования надпочеч- никоного предшественника 19-нордезоксикортикостерона. Выявлено иомышение 19-нордезоксикортикостерона в моче некоторых моделей |рыс с генетической АГ и очень редко — при АГ, связанной с адено­мами надпочечников. У другого 19-норстероида — 19-норальдостерона, минералокортикоида с эффективностью, подобной таковой у альдостерона, также выявлена способность экскретироваться в чрезмерных количествах у больных с первичным альдостеронизмом. Биосинтетический путь формирования этого стероида неизвестен, но экскреция значительно ниже, чем у альдостерона.

Синдромы с патологическим синтезом стероидов. При альдостерон- продуцирующих аденомах и глюкокортикоид-подавляющем аль- достеронизме (также известен как глюкокортикоид-подавляемый альдостеронизм), 11-дезосикортизол может быть метаболизирован альдостерон-синтазой с образованием аналогов альдостерона: 18- гидроксикортизола и 18-оксикортизола. В обоих случаях 11-дезокси- кортизол становится доступным субстратом для альдостеронсинтазы. Некоторые аденомы продуцируют 17а-гидроксилазу и альдостерон- синтазу. 18-оксикортизол имеет приблизительно 2% минералокорти­коидной активности альдостерона и обуславливает АГ при введении крысам и овцам.

АДГ (вазопрессин) и предсердный натрий-уретический пептид. Вазо- прессин — мощный вазоконстриктор — стимулирует задержку воды, играет важную роль в нормализации АД во время острой гипотонии.

Вазопрессин взаимодействует как минимум с двумя рецепторами: V,_anV₂.

В норме концентрация вазопрессина очень низка — в пределах 1—3 пг/мл. Вазопрессин — один из наиболее важных вазоактивных пептидов, циркулирующих в крови. Концентрация за пределами физиологических значений (10—20 пг/мл) может вызвать значимую почечную вазоконстрикцию и ослабить взаимоотношения давле­ние—диурез—натри йурез.

Вазопрессин увеличивает симпатико-ингибиторные взаимодейс­твия артериальных барорефлексов и ЦНС. В результате этих действий слабое повышение АД обычно следует за повышением количества вазопрессина плазмы (рис. 2-10). При отсутствии автономных рефлек­сных механизмов прессорная реакция на вазопрессин увеличивается в 9000 раз.

Вазопрессин повышен в большинстве форм экспериментальных гипертензий, но его влияние на АД в этих моделях полностью не ясно. Вазопрессин — потенциальный вазоконстриктор и может играть важ­ную роль в нормализации АД после острой кровопотери, геморрагии. Как показано на собаках, высвобождение вазопрессина приводит в 70% к быстрой компенсации АД при отсутствии автономных рефлек­сов и высвобождения ренина.

Несмотря на вазоконстрикцию и задержку жидкости, постоян­ное введение эндогенного вазопрессина не приводит в результате к стабильной АГ у крыс, собак или людей. Постоянное введение селективного У^агониста внутривенно или в интерстициальное про­странство костного мозга крыс снижает кровоток в почечной парен­химе и создаёт устойчивую гипертонию. Различие между прессорным действием селективных агонистов и самим вазопрессином, вероятно, связано с нехваткой депрессорных У₂-эффектов.

Несколько исследований продемонстрировали, что выработка оксида азота под действием вазопрессина из почечной паренхимы опосредована У₂-рецепторами. Устойчивое повышение интерстици- ального костномозгового оксида азота было обнаружено в ответ на длительное повышение вазопрессина плазмы. При этом также было продемонстрировано, что У₂-рецепторы подавляются после дегидра­тации, когда вазопрессин плазмы повышен.

Это подавление У₂-рецепторов с устойчивым повышением вазопрессина может приводить к так называемому механизму отмены вазопрессина и устойчивому дефициту вазопрессина, вызывая повы­шение ОЦК и АД.

Вклад вазопрессина в поддержание АГ у людей остаётся неясным. Уровень вазопрессина плазмы значимо увеличен (5-20 пг/мл) у 30% мужчин с АГ и прямо коррелирует с систолическим и лиастоличес- ким АД. Напротив, у меньшего количества женщин (7%) с АГ обна­руживают увеличение вазопрессина плазмы. Неизвестны изменения концентрации вазопрессина при первичной и вторичной гиперто­нии. Уровень вазопрессина плазмы может быть выше (>20 пг/мл) при злокачественной АГ или застойной сердечной недостаточности. Повышение вазопрессина в этом диапозоне может вносить вклад в постоянное перераспределение сердечного выброса и воздействие на региональный кровоток, ОЦК и автономные рефлексные механизмы. Содержание вазопрессина в плазме выше у чернокожих, чем у белых. Селективное ингибирование У,-рецепторов продемонстрировало низ­кое значение АД у чернокожих (28 мм рт.ст.) в сравнении с белыми.

Уровень вазопрессина плазмы у больных АГ ниже, чем необходи­мый для стимуляции прессорного ответа у здоровых людей. Несмотря на это, увеличенный уровень в плазме от 10 до 20 пг/мл может быть результатом задержки жидкости, увеличения в объёме жидкости, повышения АД. Значение, при котором это наблюдается, зависит от уровня ежедневного потребления воды. Если АГ наблюдается как следствие длительного внутривенного введения вазопрессина с заданным потреблением воды, значимый подъём АД наблюдается от 1 до 2 нед, что связано с феноменом отмены вазопрессина.

Эндотелии. У млекопитающих выделено три вида эндотелина. Эти пептиды из 21 аминокислоты были первоначально выделены как продукты сосудистых эндотелиальных клеток, но, как теперь известно, они продуцируются в различных органах. Это важные регуляторы сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых функций, включая действие на гладкомышечный тонус, функционирование ЖКТ, эндокринных желёз, почечной и мочеполовой систем, а также нервной системы.

Синтез и высвобождение. Эндотелиальные клетки отщепляют про- ждотелин (183 остатка) от препроэндотелина (203 остатка) и впос­ледствии преобразовывают его в большой эндотелии (39 аминокислот) течёт действия эндотелин-превращающего фермента — нейтральной металлоэндопептидазы. Эндотелин-превращающий фермент может расщеплять большой эндотелии до активного эндотелина из 21 ами­нокислотных остатков внутри или вне эндотелиальных клеток.

Главный эндотелии, секретированный эндотелием, эндотелин-1, ммсвобождается в ответ на стимуляцию давлением, низким напря­жением сдвига (высокое напряжение ингибирует продукцию эндо- и шна-1), ангиотензином И, вазопрессином, катехоламинами и | |>ансформирующим фактором роста (3. Плазменные концентрации нммунореактивного эндотелина, возможно, надёжно не отражают • каневую продукцию эндотелина-1, особенно эндотелием кровенос­ных сосудов. >

Рецепторы эндотелина. Рецепторы эндотелина (ЕТА и ЕТВ) содер­жи 7 трансмембранных доменов с меньше, чем 70-процентным соот- •с I с I вием последовательности. ЕТА и ЕТВ кодируются генами, распо­ложенными в различных хромосомах.

)ндотелиальный эндотелин-1 действует на рецепторы ЕТА и I I И. индуцируя сокращение, пролиферацию и гипертрофию клеток. | В<дотелин-1 может также действовать на эндотелиальные рецепторы §1 В, индуцируя высвобождение оксида азота и простациклина, кото- Р*г объясняют бифункциональные сокращающие и расслабляющие |ффскгы эндотелина-1. Неизвестно, какой эффект наиболее важен, |ртн но шожно это изменяется в зависимости от сосудистого ложа.

Сосудистые эффекты. Активация эндотелина вызывает гипертрофию в мелких артериях и сосудистый фиброз. У склонных к инсульту спонтанно гипертензивных крыс (SHRs) и у крыс, которым вводили ангиотензин II (стимулятор продукции эндотелина-1) или альдо­стерон, сосудистая экспрессия эндотелина-1 увеличивалась, и пос­тоянный приём антагонистов эндотелина снижал АД и уменьшал гипертрофическое ремоделирование маленьких артерий. Эффекты на кровеносные сосуды и сердце, вероятно, проявляются паракринным или даже аутокринным способом за счёт локального высвобождения эндотелина в непосредственной близости от его рецепторов.

Рост и миграция гладкомышечных клеток стимулируются эндо- телином-1, который также может способствовать формированию пенистой клетки через стимуляцию провоспалительных медиато­ров (например, NFkB), молекул адгезии (например, межклеточная молекула адгезии 1 и сосудистая молекула адгезии 1) и хемокинов (например, белок хемоаттрактанта моноцита 1). Макрофаги проду­цируют цитокины в ответ на эндотелин-1, и последующая воспали­тельная реакция — следствие эндотелиальной дисфункции. В конду­итах аорты и артерии продукция эндотелина-1 увеличена частично в результате эндотелиального повреждения, АГ, окисленных ЛПНП и усиления оксидативного стресса. Все эти процессы способствуют прогрессированию васкулопатии и атеросклероза.

Кардиальные эффекты. В коронарном кровообращении виртуаль­ное отсутствие эндотелиальных рецепторов ЕТВ предполагает, что ETs действуют только в качестве коронарных вазоконстрикторов. ETs имеют положительное хронотропное и инотропное действие на сердечную мышцу и могут вызывать гипертрофию клеток. Рецепторы ЕТА присутствуют в кардиомиоцитах и фибробластах, и эндотелин-1 вызывает обширный кардиальный фиброз и капиллярное ремодели­рование.

Почечные эффекты. В почках рецепторы эндотелина главным обра­зом находятся в кровеносных сосудах и клетках мезангия. Хотя здесь преобладает ЕТА-подтип рецепторов, почечные рецепторы ЕТВ могут иметь патофизиологическое значение, особенно в дистальных канальцах, где они стимулируют экскрецию натрия.

Эволюционные эффекты. Роль системы эндотелина в развитии была подчеркнута генными экспериментами разрушения: инакти­вация эндотелина-1 или генов рецептора ЕТА у мышей приводит к патологии жаберных дуг, вызывая пороки развития нижней челюс­ти, верхних дыхательных путей и дуги аорты (напоминающий син­дром Пьера Робена) с гипоксией и гиперкапнией. Этот парадоксаль­ный результат можно объяснить бифункциональными эффектами эндотелина: констрикцией (через ЕТА- и ЕТВ-рецепторы гладких мышц) и дилатацией (через эндотелиальные ЕТВ-рецепторы, кото­рые стимулируют высвобождение эндотелиально-производного оксида азота и простациклина). Небольшое повышение АД, наблю­даемое при этом синдроме, может быть обусловлено гипоксией и гиперкапнией.

Инактивация эндотелина-3 или генов ЕТВ-рецептора приводит к пигментным расстройствам и аганглионарному мегаколону, что подчёркивает роль эндотелина-3 и гена рецептора ЕТВ в миграции нейрональных клеток гребня (меланоциты и нейроны межмышечного сплетения кишечника). У людей мутации в гене ЕТВ-рецептора были ныявлены в некоторых из семейных и спорадических форм болезни I иршпрунга. Эти результаты показывают, что эндотелин-1 — главный лиганд ЕТА-рецептора, тогда как эндотелин-3 — главный эндогенный нп анд рецептора ЕТВ.