СИМПАТИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Ключевые положения

Вегетативная (автономная) нервная система по анатомическим особен­ностям делится на симпатическую и парасимпатическую.

Передаточные вещества (трансмиттерные субстанции) вегетативной нервной системы: норадреналин, ацетилхолин, адреналин, дофамин.

Симпатическая нервная система является ключевым механизмом регуля­ции АД и ЧСС, вносит большой вклад в повышение АД и развитие первичной и вторичной АГ.

Симпатическая активация приводит к повышению АД не только путём вазоконстрикции, но и вследствие почечных, трофических, метаболических эффектов, а также путём воздействия на ионный транспорт.

Вегетативная нервная система. Нейротрансмиттеры

Нервная система так же, как и эндокринная (вторая регулирующая) система организма, характеризуется высоким уровнем интеграции в мозге, воздействием на процессы в отдалённых частях организма, широким использованием отрицательной обратной связи, передачей информации с использованием химических веществ — нейротранс- миттеров. В моторной (эфферентной) части нервной системы выде­ляют вегетативный (автономный) и соматический (неавтономный) отделы.

Вегетативная (автономная) нервная система по анатомическим осо­бенностям делится на симпатическую (тораколюмбальную) нервную систему — симпатические преганлионарные волокна выходят из ЦНС с грудными и поясничными спинномозговыми нервами — и пара­симпатическую (краниосакральную) нервную систему — парасимпа­тические преганлионарные волокна выходят из ЦНС с III, VII, IX, X черепными нервами и III, IVсакральными корешками.

Термины «симпатический» и «парасимпатический» — анатоми­ческие, они не зависят ни от химического типа медиатора, выделяе­мого из нервных окончаний, ни от возбуждающего или угнетающего эффекта. Кроме симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы существует большое число афферентных и эффе­рентных волокон (неадренергическая, нехолинэргическая системы), играющих, по-видимому, важную роль в регуляции АД.

Передаточные вещества (трансмиттерные субстанции): норадре- налин, ацетилхолин, адреналин, дофамин выделяются в малых коли­чествах из нервных окончаний в синаптическую щель. Связываясь со специфической рецепторной молекулой, трансмиттер активирует или ингибирует постсинаптическую клетку. Мозговое вещество над­почечников (модифицированный симпатический ганглий) получает симпатические преганглионарные волокна и выделяет адреналин и норадреналин в кровь.

Адреналин реализует своё действие через а,-, а₂-, р,-, Р₂-адрено- рецепторы, приводит к увеличению ЧСС, не влияет существенно на уровень АД (табл. 2-2, 2-3).

Таблица 2-2. Основные последствия стимуляции а-адренорецепторов

Тип рецептора	Эффект
агАдренорецепторы	Сужение артериальных и венозных сосудов Гликогенолиз в печени Эякуляция Гипертриглицеридемия за счёт торможения активности липопротеидпипазы (фермент, расщепляющий триглицериды до свободных жирных кислот)
а2-Адренорецепторы	Сужение артериальных и венозных сосудов Снижение активности САС Повышение тонуса блуждающего нерва Высвобождение оксида азота Уменьшение саливации Торможение баро- и хеморефлекторной функции каротидного клубочка Уменьшение секреции инсулина Торможение липолиза Уменьшение секреции ренина Увеличение реабсорбции натрия и воды в кишечнике, проксимальных почечных канальцах Секреция гормона роста Стимуляция агрегации тромбоцитов

Норадреналин — основной трансмиттер большинства симпа­тических постганглионарных нервных окончаний, но некоторые симпатические постганглионарные волокна выделяют ацетилхолин или дофамин. Норадреналин реализует своё действие через а,-, а₂-адренорецепторы, приводит к повышению АД без изменения ЧСС (см. табл. 2-2).

Таблица 2-3. Эффекты стимуляции и блокады (З-адреноблокаторов

Тип рецепторов	Эффекты при стимуляции	Эффекты при блокаде
р,-Адренорецепторы	Стимуляция миокарда(с повышением сократимости, ударного объёма,сердечного выброса, тахикардией, повышением автоматизма и атриовентрикулярной проводимости) Высвобождение ренина в почках Усиление липолиза свободных жирных кислот	Снижение сократимости миокарда Уменьшение сердечного выброса Брадикардия, снижение атриовентрикулярной проводимости Угнетение автоматизма Уменьшение высвобождения ренина Уменьшение высвобождения свободных жирных кислот

Окончане таблицы 2-3

Тип рецепторов	Эффекты при стимуляции	Эффекты при блокаде
Pj-Адренорецепторы	Расширение бронхов Расширение сосудов Стимуляция глюконеогенеза (печень, скелетная мускулатура) и продукции лактата Высвобождение инсулина в поджелудочной железе Расслабление гладкой мускулатуры, в том числе миометрия Стимуляция скелетной мускулатуры (тремор)	Сужение бронхов Сужение сосудов Угнетение гликогенолиза (нарушение метаболизма глюкозы) Угнетение высвобождения инсулина поджелудочной железой (гипергликемия) Усиление сократимости миометрия Уменьшение тремора

Ацетилхолин — основной трансмиттер в ганглиях автономной нервной системы, в соматических нервно-мышечных соединениях и парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях.

Дофамин — важный постганглионарный симпатический транс­миттер в кровеносных сосудах почек, представляющий эндоген­ный катехоламин, предшественник норадреналина и адреналина. Дофамин секретируется постганглионарными симпатическими и тпаминергическими нейронами, а также нехромафинными тканями I к тетки эпителия проксимальных почечных канальцев, эпителия АКТ). Действие дофамина опосредуется через два типа перифери­ческих допаминергических рецепторов: D, и D₂, а также пять главных пол I ипов D^Dj. 0,-рецепторы включают подтипы D, и D₅, 0₂-рецепто- pi.i I),, D₃ и D₄. D, и Dj-рецепторы вызывают два типа преобразования » hi нала. Один из них — аденилатциклазный путь, обязательный для m ex клеточных систем. 0,-рецепторы связаны со стимуляцией, a D₂- ртепторы — с торможением аденилатциклазы. Однако в различных к кчках, помимо аденилатциклазного, присутствуют и другие пути Преобразования сигнала, которые включают активацию кальциевых и in калиевых каналов и активацию гидролиза фосфоинозитида.

И периферических тканях дофаминергические рецепторы находят­ся и еимпатической нервной системе, гипофизе, сердечно-сосудистой iiii н ме, почках и коре надпочечников. Предположительно, перифери- чг1 кие О,- и 0₂-рецепторы идентичны рецепторам, локализованным в III К ^-рецепторы расположены постсинаптически в сердце (миокард Иролссрдий и желудочков, коронарные сосуды), артериальных крове- Moun.ix сосудах (гладкомышечные клетки сосудистой стенки), коре Мя1 почечников (клубочковая зона) и почках (проксимальные каналь­цы, восходящая часть петли Генле, корковая часть собирательной тру­бочки, гладкомышечные клетки сосудистой стенки).

Почечные эффекты D-рецепторов и натрийурез. Стимуляция Dj- рецепторов приводит к вазодилатации (почечной и системной), диуре­зу, натрийурезу и снижению системного АД без постуральной гипото­нии или повышения активности ренина плазмы. Индуцированный дофамином натрийурез обусловлен увеличением почечного кровото­ка и уменьшением канальцевой реабсорбции натрия.

Эффекты D₂-рецепторов. Периферические допаминергические рецепторы 0,-типа расположены пресинаптически и постсинап- тически в симпатической нервной системе. Пресинаптические D₂- рецепторы тормозят высвобождение норадреналина из симпатичес­ких нейронов. Постсинаптические и ненейрональные 0₂-рецепторы присутствуют в эндотелиальном и адвентициальном слоях кровенос­ных сосудов, лактотрофах гипофиза (где они тормозят дофамин-инду- цированную секрецию пролактина) и в клубочковой зоне надпочеч­ников (где они ингибируют секрецию альдостерона). Dj-рецепторы, один из подтипов группы рецепторов D₂, были выделены в почечных клубочках, проксимальных канальцах и кровеносных сосудах почки.

Помимо торможения секреции норадреналина, пролактина и аль­достерона, физиологическая роль периферических 0₂-рецепторов не установлена, и неясно, играют ли эти рецепторы роль в патофизиоло­гии сердечно-сосудистых заболеваний.

Препараты, которые блокируют или имитируют действие химичес­ких нейротрансмиттеров, избирательно модифицируют вегетативные функции. Потенциальные мишени для фармакологической коррек­ции связаны с основными этапами нейротраснмиттерной функции: синтез, хранение, выделение, прекращение действия.

Роль автономного дисбаланса в патогенезе артериальной гипертонии

У больных АГ наблюдается увеличение симпатического тонуса и снижение парасимпатического тонуса, что рассматривается в качест­ве одного из ключевых механизмов формирования и становления как пограничной, так и стабильной АГ.

Автономный дисбаланс приводит к ряду метаболических, трофи­ческих и гемодинамических сдвигов, изменению функционирования системы гемостаза

Повышение симпатического тонуса патофизиологически взаимо­связано с формированием гиперинсулинемии/инсулинорезистен- тности, которая служит одним из ключевых механизмов формиро­вания нарушения липидного обмена, повышающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно при наличии избыточ­ной массы тела.

Трофические последствия симпатического гипертонуса проявля­ются пролиферацией глад ком ышечные клетки, нарушением роста кардиомиоцитов.

Важнейшее гемодинамическое последствие автономного дисба­ланса — повышение ЧСС. Тахикардия приводит к увеличению пот­ребности миокарда в кислороде, что служит важным предраспола­гающим фактором формирования ишемии миокарда, особенно при гипертрофии левого желудочка, коронарном атеросклерозе, снижен­ном коронарном вазодилатирующем резерве, эндотелиальной дис­функции. В экспериментах на животных продемонстрировано, что увеличение ЧСС может быть непосредственной причиной развития коронарного атеросклероза, при этом снижение ЧСС на 30% снижало количество и тяжесть ишемических повреждений на 50%. Кроме того, нарушение вегетативного баланса может быть причиной снижения порога возникновения нарушений ритма.

Повышение симпатического тонуса приводит к констрикции пос­ткапиллярных венул, опосредованной через а-адренорецепторы. Следствием этого может быть увеличение выхода плазмы в интерс- тициальное пространство, снижение объёма циркулирующей плаз­мы, увеличение гематокрита. Повышение концентрации адреналина стимулирует агрегационную способность тромбоцитов. Сочетание повышения вязкости крови и агрегационной способности тромбо­цитов, дислипидемии стимулируют коагуляцию и увеличивают риск тромбообразования.

Содержание норадреналина в крови увеличивается с возрастом, причём к 70 годам его концентрация в два раза выше, чем в 20-летнем возрасте. Однако это не сопровождается признаками гиперадренергии, так как уменьшается чувствительность как а-, так и р-адренорецепторов. Повышение концентрации норадреналина у пожилых свя­зывают со снижением печёночного клиренса нейрогормонов, а также компенсаторной реакцией на снижение чувствительности адренергических рецепторов предсердий и уменьшением объёма внеклеточной жидкости.

Функционирование симпатической нервной системы и РААС тесно взаимосвязано. Повышение тонуса первой приводит к увеличе­нию продукции ренина почками и, следовательно, повышению обра­зования ангиотензина II.

Ангиотензин II, в свою очередь, оказывает прямой стимулирую­щий эффект на симпатическую нервную систему вследствие увеличе­ния продукции норадреналина (рис. 2-8).

Вопрос о существовании связей между системами РААС и симпа­тической нервной системой приобрёл особую актуальность с позиций теоретической возможности существенного увеличения пациентов с достижением целевого АД при одновременной блокаде этих сис­тем. В экспериментальных исследованиях установлено, что РААС и симпатическая нервная система — интерактивные системы с взаимо­действием на разных уровнях: центральном, барорецепторном, над- почечниковом, постсинаптическом АТ^рецепторов. Ангиотензин II связывается не только с постсинаптическими рецепторами, лока­лизованными в кровеносных сосудах, но и с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпатической нервной системы. В результате этого связывания происходит высвобождение норадреналина из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконс- трикцию и повышение периферического сопротивления сосудов. Наконец, взаимодействие этих систем осуществляется на рецептор- ном и внутриклеточном уровне. Внутриклеточные эффекты анги­отензина реализуются вследствие мобилизации внутриклеточного кальция и образования IP3 (инозитолтрифосфата). В настоящее время активно исследуется альтернативный тирозин-киназный путь, связывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реакцией. При патологических состояниях формируется порочный круг: ангио- тензинП активирует центральный симпатический выброс, далее стимулируется образование ренина почками с увеличением количес­тва ангиотензина II, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников.

ДРУГИЕ ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Кинины

Кинины — потенциальные вазодилататоры, отщепляемые от кини- ногенов калликреином. Кинины стимулируют продукцию оксида азота, простагландинов и других медиаторов. Кинины служат проме­жуточным звеном кардиопротективного эффекта ингибиторов АПФ.

Кинины играют важную роль в регуляции сердечно-сосудистой и почечной функции. У млекопитающих основные кинины — брадики- нин и лизил-брадикинин (каллидин). Они синтезируются из кини- ногенов с помощью фермента кининогеназы. Основная кининогеназа плазмы и тканей — калликреин. Это отдельный фермент, который отличается по функции и кодируется разными генами.

Существуют два основных кининогена: высокомолекулярный и низкомолекулярный. Оба синтезируются в печени и обнаруживаются в высокой концентрации в плазме. Плазменный калликреин синте­зирует кинины только из высокомолекулярного кининогена. Кинины разрушаются кининазой, которая локализована в основном в эндоте­лиальных клетках капилляров в лёгких и других органах. Наиболее известные кининазы — это АПФ (кининаза II), НЭП, аминопептида- зы и карбоксипептидаза N (кининаза I).

Кинины взаимодействуют с двуми типами рецепторов: В, и В₂. У диких животных и человека наиболее известны физиологические эффекты кининов, опосредованных В₂-рецепторами. В некоторых органах кинины играют важную роль в регуляции тока крови для удовлетворения метаболических потребностей.

Кинины активно участвуют в регуляции почечной микроцирку­ляции и экскреции воды и натрия. Натрий-уретические и диурети­ческие эффекты кининов опосредованы отчасти простагландином Е_г In vitro стимуляция синтеза оксида азота в эндотелиальных клетках брадикинином или ацетилхолином увеличивает цАМФ и ингибирует фанспорт натрия клетками кортикальных собирающих протоков. In vivo брадикинин вызывает натрийурез и диурез без воздействия на I ломерулярную фильтрацию.

Сниженная активность калликреин-кининовой системы может играть роль в развитии АГ. Низкая экскреция калликреина с мочой у детей — один из важных генетических маркёров, связанных с семей­ным анамнезом эссенциальной гипертонии. Дети с высокой экскре­цией калликреина с мочой имеют меньшую вероятность предпосылок | ипертонии. Экскреция калликреина с мочой снижена в различных моделях генетической гипертонии. Рестрикция гена полиморфизма калликреина в семействе спонтанных гипертензивных крыс сопря­жена с повышением АД. Калликреин мочи и в сосудистом русле сни­жается при реноваскулярной гипертонии. У мышей с удалёнными И. рецепторами развивается гипертония при диете с высоким содер­жанием натрия. Таким образом, низкая кининовая активность может 1ч.| 1ывать развитие и поддержание солечувствительной гипертонии. При минералокортикоидной гипертонии увеличиваются циркули- рмощие кинины и экскреция калликреина с мочой, но гипертония не ухудшается у мышей, лишённых В₂-рецепторов, или кининоген- н<|)ицитных крыс.

Увеличение тканевой концентрации кининов и потенциация их •ффектов могут быть вовлечены в терапевтические эффекты ингиби- горов АПФ. Эта гипотеза подтверждается следующими фактами:

• АПФ — одна из основных пептидаз, которая участвует в распаде кининов;

увеличение кининов в моче и в тканях увеличивается после лече­ния ингибиторами АПФ, вероятно, стимулированием вазодила- гации и увеличением экскреции воды и натрия;

• ингибирование калликреин-кининовой системы и кининовых антагонистов частично блокирует острый, но не хронический, гипотензивный эффект ингибиторов АПФ;

• у кининоген- и кинин-дефицитных крыс с экспериментальной реноваскулярной АГ острый антигипертензивный эффект инги­биторов АПФ значитиельно снижен по величине и продолжи­тельности.

Компоненты калликреин-кининовой системы, в особенности тка­невой калликреин, присутствуют в сердце, артериях и венах. Уровень кининов повышается при ишемии миокарда и после введения инги­битора АПФ. Ингибиторы АПФ вызывают обратное развитие сер­дечного ремоделирования и увеличивают функцию при сердечной недостаточности в результате инфаркта миокарда. В опытах на крысах доказано, что кинины обладают кардиопротективным эффектом.

Калликреин плазмы (высокомолекулярный кининоген, фак­тор Хагемана) вовлечен в пути свёртывания крови и фибринолиза. Кинины стимулируют образование оксида азота и простангландина 1₂, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов. Кинины — мощные стимуляторы высвобождения активатора тканевого плазминогена, могут ускорять фибринолиз. Эти эффекты могут объяснить некото­рые полезные свойства ингибиторов АПФ у пациентов с сердечно­сосудистыми заболеваниями.