Нарушение метаболизма пиримидинов

Важнейшим нарушением пиримидинового обмена является оротовая ацидурия. Оротовая кислота – промежуточный продукт синтеза пиримидинов.

Оротовая ацидурия связана с блокадой метаболизма оротовой кислоты, нарушением синтеза уридина. Наследственный дефект ферментов, участвующих в декарбоксилировании и образовании кислоты (оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидин – 5- фосфат-декарбоксилазы).

Проявления:

1. Признаки мегалобластической анемии (резистентной к терапии фолиевой кислотой и вит. В₁₂).

2. Экскреция ортовой кислоты с мочой, в 1000 раз превышающая нормальное значение (возможна кристаллурия, закупорка мочеточника или уретры).

3. Отставание в росте и развитии (страдают быстрорастущие ткани).

4. ИД с преимущественным нарушением Т- клеточных ƒ.

Но, главным являются гематологические нарушения, т.к. усиленный синтез ДНК и РНК необходим для нормального гемопоэза.

Лечение: в течении всей жизни производными пиримидина.

Нарушение метаболизма пуринов

Нуклеиновые кислоты организма наполовину состоят из пуриновых нуклеотидов.

Основные проявления нарушения обмена пуринов:

1. Гиперурикемия.

2. Подагра (гиперурикемия и подагра самые распространенные).

3. Мочекислый инфаркт – при высокой гиперпродукции мочевой кислоты на фоне сопутствующей дегидратации или ограничения фильтрации.

4. Мочекаменная болезнь.

5. Гипоурикемия – протекает бессимптомно.

а) ↓выработка МК (цирроз)

б) ↑выведения ее почками (метаболический дефект, в составе других заболеваний)

в) несбалансированное питание с перегрузкой глицином.

6.Синдром Лема-Нихена.

Отсутствие активности (тотальная недостаточность) гипоксантингуанинфосфорибазилтрансферазы. Наследование – сцепленное с Х-хромосомой. Фермент необходим для образования пуринов (катализирует реакцию реутилизации гипоксантина и гуанина).При рождении ребенок выглядит здоровым.

Патологические проявления: в течении первых месяцев отставание моторного развития, экстрапирамидные хореоатетоидные движения, гиперрефлексия. Взрывное агрессивное поведение (ребенок откусывает себе язык, кончики пальцев), в более старшем возрасте – тофи, артрит. Увеличение продукции мочевой кислоты (100-102 мг/л в сыворотке), увеличение экскреции с мочой, т.е. сопровождается клиническими признаками подагры. Болеют чаще мальчики от 6 до 16 лет. Склонность к самокалечению проявляется не ранее второго года жизни. Это представляет собой императивное желание (а не неспособность ощущать боль), ребенка сдерживают, т.к. могут возникать увечья. У этих больных обнаружено снижение активности ферментов синтеза дофамина в экстрапирамидной системе – но механизм заболевания до конца не ясен.

Подагра

Подагра – заболевание с нарушением пуринового обмена и накоплением мочевой кислоты в организме. Относятся к болезням «ошибок метаболизма». Распространенность – 2 % взрослого населения (США, Европы), чаще после 40 лет, чаще мужчины 95 %, у женщин – в климактерический период. Средне мировая частота ≈ 1,3 – 3,7 % (эстрогены оказывают антиурикемическое действие).

Подагра в переводе с греческого «нога в капкане». Tomas Sydenham сравнивал боль при подагре с болями от «зажима конечности в прессе». Известна врачам с древних времен. История ее насчитывает > 2 тыс. лет. В «Афоризмах» Гиппократа присутствует попытка различать подагру и др. заболевания суставов. Но классическое ее описание связывают с именем английского врача XVII века Сиденгамма («Трактат о подагре»).

У человека конечным продуктом метаболизма пуринов является мочевая кислота. Человек выводит около 1,5 гр. мочевой кислоты в день (60 % из эндогенных пуринов, 40% - из пищевых продуктов: икра, молока >100мг/100гр.), печень, почки, потроха, свежий судак, консервированная рыба, мясо (меньше, чем в рыбе), яйца, красное вино, темные сорта пива, кофе, какао, шоколад, чай. Молоко, сыры, крупы, фрукты, овощи – бедны пуринами. Мочевая кислота может быть образована только под действием фермента ксантиноксидазы (у человека этот фермент есть только в энтероцитах и печени). Мочевая кислота – слабо-кислый продукт, секретируется в крови, образует соли – ураты, выводится в основном почками (фильтрация, реабсорбция, секреция) 1/3 МК выводится через тонкий кишечник. Ураты легче выпадают в осодок при температуре < 37^оС (наиболее «холодным» суставом в организме человека является первый предплюснофаланговый сустав стопы).

Известно, что МК (3-тригидроксиксантин) и кофеин (3-метилксантин) являются структурными аналогами, поэтому существуют определенные представления о «допинговом» эффекте мочевой кислоты на умственную активность (энциклопедия Эфроимсон – гении – 40% носителей достоверных и высоко вероятных признаков гиперурикемии, хотя снижение МК не вызывает снижение интеллекта. Установлена связь между гиперурикемией и повышенной умственной активностью).

Среди заболеваний современного человека подагре принадлежит совершенно особое место – трудно найти другую болезнь, которая полностью сохранила бы свое первичное «лицо», несмотря на тысячелетнее существование.

Ускорить или спровоцировать подагрический криз может целый ряд факторов – физические перегрузки, травма (хирургические), эпизоды переедание, потеря жидкости (воздействие жаркого климата, сауны), алкогольный эксцесс, лекарства (главным образом диуретики, цитостатики), острая инфекция, инфаркт миокарда, стресс.

Г.А. Захарьин четко очерчивает круг лиц, у которых развивается или может развиться подагра: ''человек лет 40, хорошего сложения, излишнего питания и с хорошим пищеварением, хорошо кушающий и телесно недеятельный, давно уже замечающий у себя красную мочу, словом, кандидат на подагру, но не представляющий еще ни единого местного ее симптома''.

Диагностические признаки подагры: острый подагрический артрит с типичной его локализацией в области первого плюсневого сустава (у 60 % б-х), отложения в околосуставных тканях, хрящах, ушных раковинах, по ходу сухожилий мелоподобных пастообразных масс, тофусов, рентгенологические признаки – эрозивные изменения костных частей суставов, повышенный уровень мочевой кислоты в крови (гиперуринемия).

В настоящее время одним из эпидемиологически важных факторов, снижающих почечную экскрецию мочевой кислоты, признают избыточное накопление свинца в организме, особенно значимое для лиц с врожденной МК. В Англии издавна наблюдались четко документированные локальные эпидемии подагры, связанные с употреблением вина из Португалии (вино доставлялось в сосудах, которые покрывали составом свинца). Также эпидемии подагры отмечались в Австралии (колонисты использовали в качестве краски для домов свинцовый сурик), в США – во время «сухого закона» 20^х годов (свинец попадал в самодельный виски). В России – вышла «Белая книга», в которой приводятся данные о значительном загрязнении свинцом окружающей среды.