Конвульсанты, действующие на гамк-реактивные синапсы

ГАМК — нейромедиатор в тормозных межнейрональных синапсах ЦНС животных и человека

Действуя на соответствующие рецепторы, ГАМК формирует ингиби-торный постсинаптический потенциал (ИПСП). Установлено, что в основе эффекта лежит усиление нейромедиатором проницаемости возбу­димых мембран для ионов хлора, которые под влиянием концентрацион­ного градиента устремляются из внеклеточной среды в клетку и вызыва­ют тем самым гиперполяризацию мембраны.

ГАМК обнаружена во всех структурах ЦНС. Концентрация амино­кислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г ткани. Наивысшее ее содержание — в черной субстанции. Высокая плотность ГАМК-ергических синапсов выявлена в коре головного мозга, клиновидном ядре, ядре Дейтерса, ядрах передних рогов спинного мозга, в обонятельных бугорках, коре мозжечка, гиппокампе, продолговатом мозге (нейронах ретикулярной формации), латеральных коленчатых те­лах, гипоталамусе. Нейроны этих образований высокочувствительны к ГАМК.

В нервных окончаниях ГАМК обнаруживается главным образом в ци­топлазме в несвязанной форме (60—80%); относительно небольшое коли­чество вещества заключено в пресинаптических везикулах.

В нервной ткани ГАМК образуется путем декарбоксилирования глу-тамата под влиянием энзима глутаматдекарбоксилазы (ДГК) (рис. 54). Источником веществ-предшественников глутамата является цикл Кребса. ДГК — цитоплазматический энзим, широко представленный в структу­рах мозга, содержащих ГАМК в высокой концентрации. Катаболизм ней-ромедиатора осуществляется митохондриальным энзимом ГАМК-транс-аминазой (ГАМК-Т), превращающей вещество в сукцинатсемиальдегид (ССАД). Этот метаболит в свою очередь окисляется другим митохондриа­льным энзимом, дегидрогеназой сукцинатсемиальдегида, до янтарной кислоты; последняя утилизируется циклом Кребса. Поскольку и ДГК и ГАМК-Т являются пиридоксальфосфат-зависимыми энзимами, вещест­ва, нарушающие обмен этого кофактора, вызывают при интоксикациях тяжелые нарушения функций ЦНС, вплоть до развития судорожного синдрома.

Ингибиторы синтеза гамк

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина.

Наиболее токсичным веществом, из представленных на рис. 56, явля­ется тиокарбогидразид, наименее токсичным — гидразид изоникотино-вой кислоты (изониазид).

Для военной токсикологии особый интерес представляют гидразин и его алкильные производные (диметилгидразин), являющиеся компонен­тами ракетных топлив. Вещества могут вызывать формирование зон стойкого химического заражения и очаги химического поражения людей при аварийных ситуациях на объектах по производству и хранению ток­сикантов, при их транспортировке.

Гидразин

Гидразин применяется в производстве лекарств, пластмасс, резин, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве консерванта и как компо­нент ракетного топлива.

Физико-химические свойства. Токсичность

Гидразин — бесцветная маслянистая жидкость с запахом аммиака. Ле­туч. Плотность пара в 1,1 раза выше плотности воздуха. Вещество хорошо растворяется в воде. Водные растворы обладают свойствами оснований. Разлагается при нагревании. Гидразин и его производные (монометил-гидразин и диметилгидразин) — легковоспламеняющиеся вещества; го­рят с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений.

Летальная доза гидразина для грызунов при введении в желудок состав­ляет около 60 мг/кг, диметилгидразина — 33 мг/кг. При ингаляции паров в течение 4 ч смертельной является концентрация гидразина 0,32 г/м³, ди­метилгидразина — 0,11 г/м³ (в 200—500 раз менее токсичны, чем зарин).

Токсикокинетика

В организм гидразин и его алкильные производные в виде пара и аэро­золя проникают ингаляционно и через кожу, в виде жидкости — через кожные покровы и при приеме внутрь. Проникновению веществ через кожу способствует повреждающее действие токсикантов на покровные ткани. С кровью распределяются в органах и тканях, легко проникают че­рез ГЭБ. Элиминация гидразина из организма частично осуществляется за счет выделения с мочой в неизмененном виде, частично за счет метаболиз­ма. Основной путь метаболических превращений — конъюгация с эндо­генным уридином, фосфатом, ацетатом при участии соответствующих трансфераз (реакции конъюгации) и биологическое окисление, активируе­мое микросомальными цитохром-Р-450-зависимыми оксидазами смешан­ной функции, до азота, диимида и диазена. Пораженные, подвергшиеся санитарной обработке, не представляют опасности для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Пары гидразина вызывают сильное раздражение слизистых оболочек глаз, дыхательных путей. При тяжелых поражениях возможно развитие токсического отека легких, токсической пневмонии. Жидкий гидразин (в эпицентре аварии) при попадании на кожу или глаза вызывает химиче­ский ожог ткани и сопутствующие этому общие реакции организма. Местное действие на покровные ткани диметилгидразина выражено зна­чительно слабее.

При резорбции гидразина к проявлениям местного действия токси­кантов присоединяются признаки поражения ЦНС, крови, печени и по­чек. Симптоматика отравления развивается спустя 30—90 мин от начала воздействия.

При легкой интоксикации (наиболее вероятная форма поражения в зоне химического заражения) появляются беспокойство, возбуждение, чувство страха, бессонница. Нарушение работоспособности в течение су­ток и более.

При поступлении в организм в дозах, близких к смертельным, веще­ства вызывают тошноту, рвоту, нарушение сознания, клонико-тониче-ские судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. У пострадавших развивается коматозное состояние на фоне нарушений функций сердечно-сосудистой системы (брадикардия, коллапс). По вы­ходе из комы наблюдается психоз с бредом, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Состояние психоза может продолжаться в течение не­скольких дней.

Характерным проявлением интоксикации являются метгемоглобине-мия, гемолиз (метгемоглобинообразование более характерно для арильных производных гидразина, например фенилгидразина). Максимум снижения содержания эритроцитов в крови отмечается к 10-м сут.

Достаточно часто встречающимся проявлением острой интоксикации гидразином является отсроченное во времени поражение печени и почек в форме острого токсического гепатита и токсической нефропатии. В эк­сперименте у животных, отравленных гидразином в высоких дозах, отме­чаются жировое перерождение печени, некроз эпителия проксимального отдела извитых канальцев почек. Изменения со стороны внутренних ор­ганов развиваются через 48 и более часов после поступления яда в орга­низм.

Механизм токсического действия

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

1) снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга;

2) инактивация ферментов, кофактором которых является пири-доксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метабо­лизме ГАМ К;

3) снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавление тормозных процессов в ЦНС;

4) снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, се-ротонина) в ЦНС.

При отравлении гидразином и его производными запасы пиридокса-льфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способ­ность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля:

В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пири­доксаля, во-вторых, образуется пиридоксальгидразон — вещество, явля­ющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксаль-киназы (как in vitro, так и in vivo). Функция пиридоксалькиназы — активация реакции фосфорилирования пиридоксаля, в ходе которой об­разуется пиридоксальфосфат — кофактор многих энзимов, участвующих в метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназы пиридоксальгид-разоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазы глутамино-вой кислоты (ДГК) — основного энзима синтеза ГАМК в мозге. Как ука­зывалось ранее, ДГК — пиридоксальфосфат-зависимый энзим. Судорож­ный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гема-тоэнцефалический барьер. Ее синтез осуществляется непосредственно в ГАМК-ергических нейронах. Глиальные элементы также не синтезируют нейромедиатор.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридокса-льфосфат-зависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМК. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к пере­распределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных — неско­лько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее при тяжелых отравлениях эксперименталь­ных животных, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50—70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синд­рома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим связано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяже­лых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) — фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотони-на. На основе гидразина созданы лекарственные препараты — ингибито­ры МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5—6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС суще­ственно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной яв­лений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние воз­буждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т. д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимо­му, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глута-тиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэто­му эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его произ­водных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохон-дриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнора-дикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи и органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим; • подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

При попадании гидразина на поверхность кожи, в глаза первая по­мощь оказывается в соответствии с общими принципами оказания помо­щи отравленным. В отношении легкоотравленных осуществляются меро­приятия, проводимые при оказании помощи пораженным и другими веществами раздражающего действия (см. гл. 8. «Отравляющие и высоко­токсичные вещества раздражающего действия»). При тяжелых поражени­ях кожи и глаз мероприятия аналогичны, проводимым при отравлении ипритом (см. гл. 11. «Отравляющие и высокотоксичные вещества цито-токсического действия»). При ингаляционном поражении мероприятия должны быть направлены на профилактику, а в случае необходимости — на раннее лечение токсического отека легких (см. 9.2. «ОВТВ удушающе­го действия»).

В процессе целенаправленного поиска антидотов резорбтивного дей­ствия гидразина испытаны вещества, обладающие химическим, биохи­мическим и физиологическим антагонизмом к токсиканту.

В качестве химических антагонистов изучены вещества, содержащие в молекуле альдегидную группу. Как указывалось, гидразин взаимодейст­вуя с альдегидами образует гидразоны. По большей части это вещества менее токсичные, чем исходный яд. В частности, показано, что in vitro токсикант активно связывается а-кетоглутаровой кислотой. Это же веще­ство в эксперименте оказывает положительное действие при профилак­тическом введении лабораторным животным. Применение а-кетоглута­ровой кислоты с лечебной целью не дает желательного результата, так как вещество не способно вытеснять гидразин из связи с пиридоксалем. Пре­парат не используется в практике медицинской защиты, так как не отве­чает требованиям, предъявляемым к профилактическим антидотам.

Биохимическим антагонистом гидразина является пиридоксин. Вве­дение вещества отравленным сопровождается увеличением его содержа­ния в тканях, вытеснением пиридоксальгидразонов из связи с активным центром пиридоксалькиназы и восстановлением ее активности. В итоге происходит нормализация процесса синтеза пиридоксальфосфата. За счет этого восстанавливается активность пиридоксальфосфат-зависимых энзимов. Людям, отравленным гидразинами, пиридоксин (витамин Вб) с лечебной целью вводят в форме 5% раствора в дозе 25 мг/кг (1/4 дозы в/в, 3/4 — в/м); при необходимости инъекцию повторяют через каждые 2 ч.

Поиск антидотов, обладающих физиологическим антагонизмом по отношению к гидразину, проводили среди веществ, повышающих тонус ГАМК-ергической медиаторной системы мозга и нейролептиков (блоки­руют а-адренорецепторы, дофаминергические и серотонинергические рецепторы мозга).

Эффективными оказались препараты из группы производных бензо-диазепина. Эти вещества потенцируют действия ГАМК в ГАМК-ергических синапсах центральной нервной системы. Диазепам (седуксен) в дозе 5—10 мг/кг в 100% случаев предотвращает острую гибель эксперименталь­ных животных, отравленных гидразином в смертельной дозе.

Производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал) и оксазолидин-дионы (триметадион) также подавляют судороги, вызываемые производ­ными гидразина, как у человека, так и у лабораторных животных.

Дибензодиазепины (клозапин) снижают выраженность психотиче­ских реакций, развивающихся при легкой и средней степени тяжести отравления гидразином. Вещества малотоксичны, обладают слабым седа-тивным и гипотензивным действием. Клозапин назначают в дозе 25—100 мг (таблетки).

Из указанных препаратов достаточной эффективностью, переносимо­стью и удобством применения в полевых условиях отличаются диазепам и клозапин, которые и могут быть рекомендованы как средства медицин­ской защиты: клозапин — при возбуждении, чувстве страха; диазепам — при появлении судорог.

Пресинаптиче ские блокаторы высвобождения ГАМК

Тетанотонсин

Тетанотоксин — физиологически активное вещество (ФАВ), исследо­вавшееся за рубежом в военных целях (3. Франке, 1973; В. К. Курочкин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызывающего ин­фекционное заболевание «столбняк».

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество мо­жет рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими бак­териями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100 000 и 50 000 дальтон. Растворим в воде. Неу­стойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при подкожном введении — около 2 • 10^_6 мг/кг массы животного. Для людей смертель­ная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2—0,3 мг.

Пораженные не представляют опасности для окружающих.

Токсикокинетика

В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается и потому при по­ступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При внутримышечном введении лабораторным животным быстро попадает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при участии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещество не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично связывается. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции, т. е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя че­рез синаптическую щель.

Основные проявления интоксикации

После воздействия скрытый период может продолжаться от несколь­ких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомога­ния (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судо­рог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением. Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позво­ночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно ин­токсикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхатель­ных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Механизм токсического действия

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМ К и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. В ряде исследований показано наличие в окончаниях волокон нервных клеток специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры пред­ставляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, — важнейший компонент этих сайтов. Тетанотоксин не связывается с ненейрональны-ми клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина на­поминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vitro токсин спо­собен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щи­товидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток, усиливая его токсичность. Связавшийся с пресинапти-ческими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания пу­тем пиноцитоза и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние перестают оказывать тормозное воздействие на нейроны мозга, развивается возбуж­дение ЦНС и судорожный приступ.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• организация профилактических прививок.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плано­вая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникно­вения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в ско­рейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эва­куацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина — 2,0; 2% рас­твор пантопона — 1,0; 2% раствор димедрола — 2,0; 0,05% раствор ско-поламина — 0,5. Через 30 мин внутримышечно — 5—10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины малоэффективны при поражении тетано­токсином.

Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбняч­ный гамма-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспиталь­ном этапе не возможно, они не используются в качестве средств меди­цинской защиты.

В специализированных центрах пострадавших переводят на искусст­венную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелак-сации и внутримышечно вводят сыворотку по 100 000-150 000 ME.