14.Производство гваякола

Гваякол (1-окси-2-метоксибензол) производится химико- фармацевтической промышленностью и служит исходным сырь­ем для производства ванилина, который в свою очередь исполь­зуется для синтеза противотуберкулезного препарата фтивазид. Гваякол применяют как полупродукт в производстве папавери­на. Гваякол представляет собой бесцветные или слабожелтые кристаллы, плавящиеся при 28—30 °С или прозрачную светло- желтого цвета жидкость со специфическим ароматическим за­пахом и острым вкусом. Температура кипения гваякола 200— 205°С, он сравнительно плохо растворяется в воде (1:60), хо­рошо— в спирте, эфире, хлороформе и уксусной кислоте. Горит коптящим пламенем, перегоняется с водным паром, негигроско­пичен, пары гваякола в смеси с воздухом взрывоопасны.

Гваякол получают из о-анизидина по схеме:

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

15. Тетрациклины

Тетрациклины — крайне важные антибиотики, поскольку они обладают очень широким спектром действия и имеют высокую химиотерапевтическую эффективность. Вначале это семейство антибиотиков включало хлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин, причем последний наиболее широко использовался в клинике.

Тетрациклины образуются различными штаммами актиномицетов рода Streptomyces. Их биосинтез осуществляется путем циклизации цепи, образующейся при конденсации ацетатных и малонатных единиц. Молекула тетрациклииовых антибиотиков состоит из четырех конденсированных колец, что послужило основанием для их названия.

Тетрациклины подавляют синтез белка на рибосомах. Этот эффект обратим, и потому они являются бактериостатическими агентами. Спектр действия тетрациклинов чрезвычайно широк и включает грамположительные и грамотрицателыные бактерии, риккетсии, хламидии и некоторые простейшие. Благодаря своим физико-химическим свойствам (они нерастворимы при нейтраль­ной реакции среды) природные тетрациклины могут применять­ся только внутрь. В результате всесторонних исследований полу­синтетических производных были созданы препараты для парэнтерального применения и препараты с пролонгированным дей­ствием.

Антибиотики тетрациклиновой группы используются в меди­цинской практике в виде оснований и гидрохлоридов.

Полусинтетические тетрациклины

Тетрациклиновые антибиотики хорошо переносятся в тера­певтических дозах. Главное, что ограничивает в настоящее вре­мя их использование, — это широкое распространение устойчи­вых к ним штаммов.

------------------------------------------------------------------------------------------

16.Антибиотики, основные понятия

Антибиотики—низкомолекулярные продукты метаболизма микроорганизмов, подавляющие в малых концентрациях рост других микроорганизмов. Под словом «низкомолекулярные» по­нимаются вещества, молекулярная масса которых не превышает нескольких тысяч дальтон. Относятся к антибиотикам и следующие полусинтетические ве­щества:

1. продукты, полученные химической модификацией природ­ных антибиотиков или других продуктов метаболизма микроор­ганизмов;

2. продукты, полученные и результате микробиологической трансформации синтетических соединений.

Когда подавление роста является необратимым, действие антибиотика называют бакте­рицидным. Если подавление роста прекращается при удалении антибиотика из среды, говорят, что антибиотик обладает бактериостатическим действием.

Антибиотики часто объединяют в следующие группы в соот­ветствии с их спектром действия, т. е. в зависимости от того, рост каких микроорганизмов они подавляют: противовирусные, антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные.

Известны также противоопухолевые антибиотики — продук­ты микробного происхождения, подавляющие рост раковых кле­ток. Использование термина «антибиотики» в данном случае ос­новано на том, что исходно эти соединения были выделены по их антимикробному действию.

Чувствительность различных бактерий к антибиотикам опре­деляется в значительной мере структурой клеточной стенки, по­скольку от этого зависит способность антибиотика проникать в бактериальную клетку. Поэтому антибактериальные антибио­тики можно разделить на группы в соответствии с их актив­ностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий или микобактерий. Большинство антибиотиков дейст­вует на грамположителыные бактерии, через клеточную стенку которых эти соединения легче проникают. Говорят, что антибиотики имеют узкий спектр действия, если они активны только и отношении'грамположительных бактерий, и широкий, если они действуют и на грамположительные, и на грамотрицательные бактерии.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

. 17.Синтез бензилпенициллина

К пенициллинам относится группа близких по химическим свойствам соединений, содержащих в своей структуре ß-лактамное и тиазолидиновое кольца.

восстанавливается в цистеин, который, вероятно, и обеспечивает синтез тиазолидинового кольца молекулы пенициллина. Биосинтез пенициллина изучался с использованием меченных соединений. На основании этих исследований высказано предположение, что при введении в питательную среду цистина он восстанавливается в цистеин, который вероятно обеспечивает синтез тиазолидинового кольца молекулы пенициллина

Из дру­гих аминокислот, которые обеспечивают структуру тиазолидиновой части молекулы, является валин. В ходе дальнейших ис­следований механизма биосинтеза пенициллина из мицелия Реn. chrysogenum был выделен трипептид, состоящий из цистеина, валина и 2-аминоадипиновой кислоты. В другой серии работ показано, что при добавлении в среду меченого дипептида цистеинил-валина гриб использует его для построения пенициллинового ядра без предварительного расщепления пептидной свя­зи. Вероятно, этот дипептид образуется в мицелии в результате реакции транспептидации и далее превращается в трипептид, ко­торый затем подвергается конденсации с образованием системы пенициллинового бицикла.

Для получения определенного типа пенициллина необходимо введение в среду предшественника. Синтез бензилпенициллина, например, осуществляется при введении фенилуксусной кислоты или фенилацетамида. Предшественники значительно стимули­руют общий выход пенициллина. С помощью их можно более чем в 2 раза увеличить выход антибиотика.

Биосинтез молекулы бензилпенициллина можно представить следующим образом:

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------