Лабораторная работа № 4,5 (4 часа)

Тема: Закономерности наследования признаков человека

Задачи

1. Изучить классические типы наследования у человека.

2. Выяснить механизмы передачи доминантных и рецессивных признаков или заболеваний человека

3. Изучить характерные черты наследования, сцепленного с полом.

4. Познакомиться с основными механизмами «неменделевской генетике».

5. С помощью графических методов (таблиц, схем) закрепить полученные знания по данной теме.

6. Получить навыки решения типовых задач по изучаемой теме.

Материалы и оборудование

1. Таблицы

2. Линейки, карандаши.

3. Информационный материал, схемы.

Рекомендуемая литература

1. .Александров А.А. Психогенетика: Учебное пособие / А.А.Александров. — СПб.: Питер, 2007. — 192 с.

2. Асанов А.Ю. Основы генетики и наследственные нарушения развития у детейУчеб. Пособие для студ. высш. пед. учеб. заведений /А.Ю.Асанов, Н.С.Демикова, С.А.Морозов; Под ред. А.Ю.Асанова. — М: Издательский центр «Академия», 2003. — 224 с.

3. Лучинин А.С. Психогенетика: учеб. пособие для студентов высш.мед.учеб. заведений /А.С. Лучинин. — М.: Изд.-во ВЛАДОС-ПРЕСС, 2005. — 158 с. — (Конспекты лекций для медицинских вузов).

4. Равич-Щербо И.В. Психогенетика. Учебник /И.В.Равич-Щербо, Т.М.Марютина, Е.Л.Григоренко. Под ред. И.В.Равич-Щербо. — М.: Аспект Пресс, 2002. — 447 с.

5. Шевченко В.А. Генетика человека: Учеб. для студ. высш. учеб. заведений /В.А.Шевченко, Н.А.Топорнина, Н.С. Стволинская. — М.: Гуманит. изд. Центр ВЛАДОС, 2002 с.

Теоретические вопросы к теме

1. Аутосомно-доминантный тип наследования (доминантное наследование). Механизм передачи доминантного признака или заболевания. Характерные признаки аутосомно-доминантного типа наследования.

2. Пенетрантность и экспрессивность доминантных генов как свойства, затрудняющие установление аутосомно-доминантного типа наследования. Определение пенетрантность генов.

3. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Механизм передачи рецессивных признаков или заболеваний. Зависимость частоты возникновения аутосомно-рецессивных болезней от степени распространения мутантного гена. Понятие степени родства и коэффициент инбридинга. Отличительные черты аутосомно-рецессивного наследования.

4. Наследование, сцепленное с полом. Х-сцепленный доминантный и Х-сцепленный рецессивный типы наследования. Механизм передачи признаков. Характерные черты наследования, сцепленного с полом.

5. Мультифакториальное наследование (полигенный тип наследования). Механизм мультифакториального типа наследования. Наследование признаков с пороговым эффектом. Коэффициент наследуемости.

6. Хромосомные аберрации: синдром Дауна.

7. Механизм импринтинга: синдромы Прадера – Вили и Энгельмана.

8. Появление новых мутаций: развитие раковых заболеваний.

9. Экспансия (инсерция) повторяющихся нуклеотидных последовательностей (миотоническая дистрофия).

10 Наследование континуальных признаков.

Основные теоретические положения

1. Наследование генов и признаков

На законах наследственности и основных положениях хромосомной теории наследственности базируются варианты и типы наследования генов и признаков.

Они зависят от количества наследуемых генов, их природы (доминантность или рецессивность) и локализации в хромосомах (на аутосомах или гоносомах). Выделяют 3 варианта наследования генов и признаков. Первые два варианта относятся к классическому, третий вариант — к нетрадиционному наследованию.

Моногенное наследование

Это наследование одного гена или одной пары признаков. В рамках этого варианта выделяют следующие типы наследования:

— аутосомно-доминантный тип;

— аутосомно-рецессивный тип;

— Х-сцепленный доминантный тип;

— Х-сцепленный рецессивный тип;

— У-сцепленный тип.

Следует отметить, что моногенное наследование может быть не только сцеплено с полом (Х- или У-хромосомой), но может быть ограничено полом. На это указывает пример гена плешивости: его действие проявляется у мужчин и не проявляется у женщин.

В настоящее время выделены более 5500 генных локусов, в которых расположены гены, наследуемые по моногенному варианту. В их числе около 1000 локусов, отвечающих за наследование нормальных генов и признаков, и около 4500 локусов, отвечающих за наследование патологических генов и признаков, т. е. можно сказать, что это 4 500 нозологических форм моногенных (генных) болезней человека.

Критерии моногенного наследования

Аутосомно-доминантный тип:

• заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т. е. прослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутации Dе NO VO (новая мутация);

• риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50 %;

• здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

• у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;

• оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Аутосомно-рецессивный тип:

• родители пробанда (лицо, обратившееся за консультацией) здоровы, но аналогичное заболевание может обнаружиться у родных, двоюродных и троюродных сибсов (братья и сестры) пробанда, т. е. заболевание прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);

• у больного родителя рождаются здоровые дети;

• риск рождения больного ребенка равен 25 % (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1: 4);

• в случае кровнородственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличение числа больных в родословной.

Х-сцепленный доминантный тип:

• у больного пробанда обязательно болен один из родителей;

• у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

• у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына;

• у здоровых родителей все дети будут здоровы; больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.

Х-сцепленный рецессивный тип:

• заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии; сыновья никогда не наследуют заболевание отца;

• больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями патологического гена;

• если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина ее дочерей являются гетерозиготными носителями патологического гена.

Пенетрантность доминантных генов - это частота проявления аллеля определенного гена у особей данной популяции.

Полная пенетрантность - аллель проявляется у всех особей.

Неполная пенетрантность - аллель не проявляется у части особей.

Количественно пенетрантность выражают в процентах особей, у которых данный аллель фенотипически проявляется (100% - полная пенетрантность).

Экспрессивность - это степень фенотипической выраженности одного и того же аллеля определенного гена у разных особей.

Постоянная экспрессивность - фенотипичесикй признак, контролируемый данным аллелем не варьирует в популяции.

В случае его изменения говорят об изменчивой (вариабельной) экспрессивности.

Инбридинг - один из вариантов не случайного скрещивания, когда потомство производится особями, являющимися генетическими родственниками друг друга.

Мерой генетических последствий инбридинга служит коэффициент инбридинга, представляющий собой вероятность того, что у какой-либо особи в данном локусе окажутся два аллеля, идентичные по происхождению, т.е. точные копии аллеля, имевшегося в генотипе одного из прародителей этой особи в каком-то из предшествующих поколений. Коэффициент инбридинга обычно обозначается буквой Р.

Импринтинг рассмотрим на примере синдромов ПРАДЕРА-ВИЛЛИ И ЭНГЕЛЬМАНА

Клиническая картина синдрома Прадера—Вилли (СПВ) включает широкий спектр поведенческих (например, переедание, несдержанный темперамент, подавленное состояние, депрессия) и физических (ожирение, низкий рост) признаков.

Среди симптомов синдрома Энгельмана (СЭ) называются умственная отсталость, неуклюжая походка и частый неадекватный смех.

Примечательно, что в развитие этих двух фенотипически разных заболеваний вовлечен один и тот же участок хромосомы 15; разница состоит в том, от кого эта хромосома наследуется — от отца или от матери. Такой генетический механизм называется эффектом запечатления (гаметного/генного запечатления или импринтинга) — зависимостью проявления (экспрессии) гена от того, от кого (отца или матери) наследуется данный ген.

Механизм, по которому метится (запечатлевается) один из аллелей, неизвестен. Если мутантная хромосома 15 наследуется от отца, то ребенок страдает СПВ; если от матери, то у ребенка развивается СЭ.

Полигенное наследование

Иногда полигенное наследование называют мультифакториальным наследованием, имея в виду множество наследственных факторов (неаллельных генов), передаваемых из поколения в поколение. При таком наследовании, как правило, усиливается индивидуальное действие генов. Критерии полигенной гипотезы или мультифакториального наследования были впервые обобщены К. Картером в 1969 г. и дополнены Ф. Фогелем и А. Мотульски в 1989 г.

Известно, что, на функционирование каждого гена оказывает влияние характеристики среды (т.е. экспрессия гена зависит от характеристик окружающей среды). Фактор среды (какой-либо, температура) оказывает влияние на изучаемый нами признак, и признак проявляется сильнее. Это пример мультифакториального наследования. Согласно этой модели, формирование признака контролируется сложным взаимодействием многих генов, и средовых факторов.

Применительно к болезням с наследственным предрасположением это означает, что отмечаемое в популяции альтернативное распределение по фенотипам «больной» -«здоровый» на самом деле отражает непосредственно распределение индивидов популяции по предрасположению к нему (заболеванию) - по «подверженности». При этом подверженность, обусловлена действием как генетических, так и средовых факторов; их совместное влияние в конечном итоге и определяет проявление (болезнь) или не проявление (здоровье) фенотипа.

Феномен предрасположения (подверженности) особенно характерен для полигенных (мультифакториальных) болезней (атеросклероз, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.).

Взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды можно проследить на многих наследственных болезнях и аномалиях развития.

Патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все индивиды, обладающие патологическим фенотипом (больные), располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значения.

1) здоровые

2) крайние варианты нормы

3) субклинические формы болезни

4) типичные формы болезни

Анализируя модель, представленную на рисунке, можно сделать следующий вывод: как и при других типах наследования, полигенная модель также предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность становится больше и в связи с тем, что родственник больных (особенно I степень родства) часто имеют общую среду обитания. Между тем порог подверженности может быть перейден не только в результате «н. бора» соответствующей генетической информации, но и под влиянием определенных факторов, способных спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась.

Мультифакториальные болезни при всем их многообразии характеризуют некоторые общие черты:

1. Высокая частота в популяции (92% болезней от общей патологии человека - это Мультифакториальные болезни или болезни с наследственным предрасположением);

2. Существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субклинических до резко выраженных проявлений;

3. Более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях;

4. Значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм

5. Зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание риск возрастает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда).

Генеалогический анализ при мультифакториальных болезнях

Учитывая разнообразные механизмы, влияющие на развитие и течение болезни, не удается проследить четких закономерностей передачи заболевания из поколения в поколение. Анализ родословных при мультифакториальных болезнях основан не на законах Менделя, как при моногенных признаках, а на эмпирически полученных данных. В результате многолетних наблюдений были выявлены следующие особенности, характерные для этой формы патологии.

1. Вероятность проявления болезни зависит от степени родства с пораженным членом семьи, так как это определяет число общих генов.

2. Число больных родственников определяет прогноз для пробанда.

3. Генетический прогноз зависит от степени тяжести болезни помаженного родственника, поскольку степень тяжести при мультифакториальных болезнях определяется суммарным действием нескольких генов.

4. Степень наследственной отягощенности для пробанда увеличивается, если его больной родитель относится к редко поражаемому полу.

Наследование признаков с пороговым эффектом.

Очень часто развитие отдельного признака детерминировано многими парами генов, доминантные аллели которых, действуют на признак в одном и том же направлении, как бы суммируя свое влияние (аддитивное действие). Когда происходит простая суммация действия полимерных генов, то мы говорим об аддитивном взаимодействии генов и что полимерные гены оказывают аддитивный эффект. Влияние каждого гена может быть очень слабым, но их совокупное действие обуславливает значительную выраженность признака.

Полигенное наследование объясняет, во-первых, наследование количественных признаков (рост, масса тела сюда же и поведенческие признаки), во-вторых, качественных особенностей (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, шизофрения). В последнем случае часто говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом: новое качественное состояние (болезнь) достигается лишь тогда, когда суммарное действие аллелей превышает определенный «порог», необходимый для развития признака.

Коэффициент наследуемости

Коэффициента наследуемости отражает вклад (долю) генетических факторов в развитие болезни при совместном действии генотипических и средовых факторов. Мультифакториальные болезни характеризуются коэффициентом наследуемости.

В простейшем варианте коэффициент наследуемости болезни представляющий собой отношение фактически наблюдаемых патологических признаков к теоретически ожидаемой частоте их проявления в семье или является отношением наблюдаемой фенотипической корреляции между родственниками (с) и ожидаем с учетом доли общих признаков у родственников (к). Коэффициент выражается в процентах. Для качественной оценки роли наследственности и среды в происхождении того или иного признака чаще всего пользуются коэффицентом наследуемости (Н) и влияния среды Е. вычисляемым по формуле Хольцингера:

(h2 = CМЗ-CДЗ/100-CДЗ)

При Н = 1 вся изменчивость в популяции обусловлена наследственностью. Если: Н=0 вся изменчивость вызвана средовым фактором. Влияние среды Е выражается формулой Е=100%, где Н - коэффициент наследуемости, или показатель Хольцингера (И), который характеризует долю наследственности и изменчивости признака. Чем выше коэффициент Н, тем больше значение наследственности в формировании данного признака.

Критерии полигенного наследования.

1. Сегрегация заболевания (порока развития) в семьях (семейных родословных).

Однако при том нет четкой модели наследования заболевания (порока развития).

2. Зависимость риска заболевания (порока развития) от степени родства с больным пробандом в семье (родословной).

Чем выше степень родства с больным пробандом, тем выше риск заболевания для его родственников. Для первой степени родства риск заболевания равен квадратному корню из популяционного риска; числа больных родственников. Чем больше в семье (родословной) больных родственников, тем выше риск заболевания. Если родители пробанда здоровы, риск заболевания равен 5—10 %. Если болен один из родителей, риск составляет 10—20 %. Если больны оба родителя, риск возрастает до 40 %; тяжести течения болезни (порока развития). Чем тяжелее протекает заболевание у пробанда (или грубее проявляется порок развития), тем выше риск заболевания для его родственников; редко поражаемого пола. Чем чаще заболевание проявляется у лиц одного пола, тем выше риск его проявления для другого (редко поражаемого) пола. Данный критерий имеет и другое название — эффект Картера; наследуемости заболевания. Чем выше наследуемость заболевания (чем больше генов обусловливает заболевание), тем выше его риск.

3. Близнецовый критерий.

Если конкордантность (сходство) монозиготных близнецов по какому-то признаку (заболеванию) в 4 раза выше конкордантности по этому признаку (заболеванию) у дизиготных близнецов, то это адекватно полигенному наследованию.

4. Сегрегационное отношение пораженных и непораженных сибсов в браках.

Если доля больных сибсов в семьях с одним больным родителем выше в 2,5 раза (и более), чем доля больных сибсов в семьях с двумя здоровыми родителями, то предпочтительно полигенное наследование. Если указанное соотношение меньше 2,5, то это еще не адекватно полигенному наследованию.