средства влияющие на адренергические синапсы. Часть 1.Адреномиметики.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
В адренергических синапсах передача импульса осуществляется посредством медиатора норадреналина. В периферической иннервации норадреналин осуществляет передачу возбуждения на эффекторный орган с адренергических волокон. Биосинтез норадреналина происходит в адренергических нейронов по цепочке превращений из тирозина. При этом образование его предшественников ДОФА и дофамина происходит в нервной клетке, а норадреналина в везикулах.
В ответ на возбуждение происходит выброс норадреналина из везикул в синоптическую щель и его дальнейшее взаимодействие с адренорецепторами на постсинаптической мембране. Адренорецепторы подразделяют на α- и β-адренорецепторы. Альфа-рецепторы представлены α1- и α2- адренорецепторами. α1- располагаются постсинаптически, α2- пресинаптически. Считается, что роль α2-адренорецепторов сводится к формированию отрицательной обратной связи, тормозящей высвобождение норадреналина. α2-рецепторы располагаются на мембране эффекторных клеток вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они находятся в неиннервируемом (внутреннем) слое. Очевидно, что они возбуждаются, в основном, циркулирующим в крови адреналином (α1-рецепторы активируются в основном норадреналином).
Среди пост и внесинаптических β-адренорецепторов выделяют β1-адренорецепторы (в сердце), β2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке), β3-адренорецепторы (в жировой ткани). Норадреналин преимущественно активирует β1-адренорецепторы (иннервируемые), а адреналин, находящийся в крови, на β2-рецепторы, не имеющие иннервации. Поэтому, нейротропные эффекты реализуются через β1-, а гуморальные через β2-адренорецепторы.
Для стимуляции α-адренорецепторов характерно повышение функции эффекторов (кроме кишечника, тонус мышц которого падает). При стимуляции β2-адренорецепторов функция исполнительного органа падает. Возбуждение β1 и β2-адренорецепторов сердца сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением автоматизма, улучшением AV-проводимости. Активация β3-адренорецепторов приводит к снижению силы сокращения желудочков.
На тромбоцитах имеются α2-адренорецепторы, стимуляция которых повышает их агрегацию и β2-адренорецепторы, выполняющие противоположную функцию. Основные эффекты при возбуждении α и β адренорецепторов представлены в таблице ниже.
α-адренорецепторы |
β-адренорецепторы |
Сужение сосудов (особенно сосудов кожи, почек, кишечника, коронарных и др.) |
Расширение сосудов (особенно сосудов скелетных мышц, коронарных, печени и др.) |
Сокращение радиальной мышцы глаза (мидриаз) |
Повышение силы и частоты сердечных сокращений |
Снижение моторики и тонуса кишечника |
Снижение тонуса мышц бронхов |
Сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта |
Снижение моторики и тонуса кишечника, снижение тонуса миометрия |
Сокращение капсулы селезенки |
Гликогенолиз |
Сокращение миометрия |
Липолиз |
Количественное соотношение в тканях α и β-адренорецепторов различно. Так, в сосудах кожи, почек и кишечника, сфинктерах желудочно-кишечного тракта, трабекулах селезенки преобладают α-адренорецепторы. В сердце, мышцах бронхов, сосудах скелетных мышц, в основном, β-адернорецепторы.
Фармакологическое влияние на адренергическую передачу может быть следующим: 1) влияние на синтез норадреналина; 2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах и цитоплазме синаптических окончаний; 3) угнетение ферментативной инактивации норадреналина; 4) влияние на выделение норадреналина из окончаний; 5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение экстанейронального захвата норадреналина; 7) непосредственное влияние на адренорецепторы.
Так, синтез норадреналина тормозит α-метил-N-тирозин (за счет ингибирования тирозингидроксилазы). Блокирует транспортные системы мембран резерпин, при этом происходит угнетение транспорта дофамина в везикулы и обратный захват норадреналина пресинаптической мембраной. Снижение содержания в пресинаптических окончаниях норадреналина отмечается при воздействии октадина. Ингибирует МАО – ниаламид, а активность КОМТ снижают энтакапон и нолкапон. Процесс высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний может быть усилен (тирамин, эфедрин) или угнетен (октадин, орнид). Нейрональный захват норадреналина угнетается кокаином, имизином; экстанейрональный захват подавляется метанефрином, феноксибензамином.
Наиболее часто, в медицинской практике, используются препараты, влияющие на адренорецепторы. Стимулируют – адреномиметики, угнетают – адреноблокаторы. С учетом локализации действия, основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, подразделяют на следующие группы.
Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы:
адреномиметики прямого действия – норадреналина гидротартрат, адреналина гидрохлорид, изадрин и др.,
адреноблокаторы – фентоламин, анаприлин и др.,
Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобождение и(или) депонирование норадреналина:
симпатомиметики, или адреномиметики непрямого действия – тирамин, эфедрина гидрохлорид;
симпатолитики – октадин, резерпин.
Исходя из тропности адреномиметиков и адреноблокаторов в отношении α – и β – адренорецепторов, их можно систематизировать следующим образом:
адреномиметические средства:
средства, влияющие на α и β-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид или гидротартрат (стимулирует α1, α2, β1, β2 – адренорецепторы); норадреналина гидротартрат (стимулирует α1, α2, β1-адренорецепторы);
средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы: метазон (α1); нафтизин, галазолин (α2);
средства, стимулирующие, преимущественно β-адренорецепторы: изадрин (β1, β2), сальбутомол, фенотерол, тербуталин (β2), добутамин (β1);
адреноблокирующие средства:
блокирующие α-адренорецепторы: фентоламин, тропафен, дигидроэрготоксин (α1, α2), праэозин (α1);
блокирующие β-адренорецепторы: анаприлин, оксипренол (β1, β2); метопролол, талинолол, атенолол (β1);
блокирующие α – и β – адренорецепторы: лабеталол (β1, β2, α1).
α,β – адреномиметики
Адреналина (эпинефрина) гидрохлорид.
Фенилалкиламин, биогенный катехоламин, получен синтетическим путем. В организме разрушается МАО и КОМТ. Действует на все α и β – адренорецепторы, эффекты – вся таблица.
Пути введения: подкожно, внутримышечно, внутривенно (редко), ингаляционное, интраназальное, интраконъюктивальное. Внутрь нельзя, так как разрушается в желудочно-кишечном тракте. Действует в течении 5 (при внутривенном) – 20 (при подкожном введении).
Показания: брадикардия, остановка сердца, сердечная AV-блокада, анафилактический шок, купирование бронхоспазма, гипогликемическая кома, совместное примемение с анестетиками (с целью продления действия последних), открытоугольная глаукома (снятие криза), исследование глазного дна у больных с глаукомой, ринит (местно), в стоматологической практике. Не используется при гипотонии!!!
Дозировка и формы выпуска. Для парентерального введения используют 0,3-0,75 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида или такие же дозы 0,18% адреналина гидротартрата. Адреналина гидрохлорид в ампулах по 1 мл 0,1% раствора или во флаконах по 10 мл для наружного применения. Адреналина гидротартрат в ампулах по 1 мл 0,18% раствора, раствор для наружного применения во флаконах по 10 мл. Можно сочетать с пилокарпином.
Норадреналина гидротартрат (норэпинефрин).
Фенилалкиламин, биогенный амин, катехоламин, получен синтетическим путем. В организме разрушается КОМТ и МАО. Действует на все α и β1 – адренорецепторы.
Пути введения: внутривенно капельно. Ампульный норадреналин разводят в физиологическом растворе или 5% глюкозе, так что бы в 1 литре раствора содержалось 2-4 мл 0,2% норадреналина гидротартрата (что примерно соответствует 2-4 мг/л основания препарата). Для поддержания систолического давления на уровне 115-100 мм. рт. ст. достаточная скорость введения – 20-60 капель в минуту. Время действия - 3-5 минут. Показания к применению: острая гипотония (травмы, операции, сосудистый коллапс, передозировка ганглиоблокаторов). Нельзя вводить при кардиогенном и геморрагическом шоке!!! Нельзя вводить подкожно! Форма выпуска: в ампулах по 1 мл 1% раствора.
симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия).
Эфедрин (неофедрин)
Фенилалкиламин, получен синтетическим путем, алкалоид, сильнодействующий препарат. На препарат не действует МАО, однако метаболизируется в печени, значительная часть (40%) выводится почками в неизменном виде. По основным эффектам препарат аналогичен адреналину: усиливает деятельность сердца, повышает АД, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя при этом на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию. От адреналина отличается по эффекту на АД тем, что его эффект медленнее развивается и длится в 7-10 раз дольше. Препарат способен проникать через ГЭБ, на этом основано его применение при нарколепсии. нежелательный эффект – тахифилаксия (эфедриновая наркомания).
Показания к применению: бронхиальная астма (в комбинации с другими бронхолитиками), офтальмология (расширение зрачка без повышения внутриглазного давления), миастения, нарколепсия, отравления снотворными и наркотическими препаратами, острая гипотония, брадикардия, AV-блокады. Из-за риска развития тахифилаксии применяется крайне редко. Время действия 4 часа.
Дозировка и формы выпуска: под кожу, внутримышечно, внутривенно по 0,025-0,05 г. 2-3 раза в день. Внутривенно струйно (медленно) по 0,02-0,05 г (0,4-1 мл 5% раствора) или капельно в 100-500 мл изотонического раствора NaCl или 5% глюкозы. В офтальмологии 1-5% капли, при вазомоторном рините 2-3% растворы. Выпускается в виде ампул по 1 мл 5% раствора; 2 и 3% растворы для интраназального введения по 10 мл во флаконах. препарат включен в список №1 (сильнодействующих) постоянного комитета по контролю за оборотом наркотиков (1998 г.)
Изадрин (изопреналин)
Синтетический фенилалкиламин, катехоламин. Разрушается КОМТ и МАО. Действует избирательно на β-адренорецепторы. Основные эффекты связаны с влиянием на сердце и ГМК. Стимулируя β1-рецепторы сердца увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, при этом повышается систолическое артериальное давление. Вместе с тем, препарат стимулирует β2-рецепторы сосудов, особенно сосудов скелетных мышц, в результате снижается диастолическое давление. Среднее давление так же снижается. Облегчает AV-проводимость, повышает автоматизм сердца. Снижает тонус бронхов. При ингаляции его бронхолитический эффект длится в течении 1 часа), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, расслабляет другие ГМК, имеющие β2-рецепторы.
Показания к применению: купирование бронхоспазма, AV-блокады и брадикардии, вызванные ими.
Побочные эффекты: тахикардия, головная боль, тремор, сердечные аритмии.
Дозировка и формы выпуска: в виде бронхорасширяющего: 0,5 или 1% раствор для ингаляций (флаконы по 25 и 100 мл); таблетки сублингвальные по 0,005 г (5 мг).