Галлюциногены
Сон – это одна из самых загадочных форм высшей нервной деятель-ности. Точного представления о роли сна в жизни высших животных пока не получено. Известно, что сон включает две основные фазы, которые называют «медленным» сном и «быстрым» или «парадоксальным» сном, во время которого спящий видит сновидения, у него через закрытые веки можно видеть движение глаз. Чередование фаз сна циклично: быстрый сон следует за медленным; каждый цикл занимает 90-100 минут, причем в каждом следующем цикле сокращается время, занимаемое медленным сном и увеличивается время быстрого сна. В сновидениях, роль которых, очевидно, сводится к переработке полученной за время бодрствования информации с закладыванием в долговременную память наиболее значи-мых событий, происходит блуждающая активация нейронов зрительной сферы с калейдоскопическими чередованиями хранящейся в них информа-ции. Обычно это происходит на фоне торможения основной массы нейро-нов головного мозга, но иногда яркие зрительные образы возникают и на бодрствующем мозге. Однако чаще всего эти состояния, называемые зри-тельными галлюцинациями, связаны с болезнью, травмами головы, тяжё-лыми нервными потрясениями, интоксикациями. Кроме зрительных галл-люцинаций бывают, конечно, и слуховые (голоса, оклики, шумы), обоняя-тельные, осязательные (кажется, что по телу ползают насекомые). Галю-цинации могут быть неотличимыми от реального восприятия, тогда их называют истинными, но чаще всего галлюцинации воспринимаются т.н. внутренним зрением или слухом, человек осознает их нереальность – это псевдогаллюцинации.
В работе нейронов, управляющих процессом сна важную роль играет нейромедиатор серотонин и его производное – гормон шишковидной железы (зпифиза) мелатонин:
Серотонин образуется из аминокислоты триптофана в результате декарбоксилирования пиридоксильфосфатзависимой декарбоксилазой с последующим окислением образующегося при этом триптамина моно-оксигеназой. Мелатонин образуется из серотонина: сначала идет ацети-лирование при действии ацетилкофермента А, после этого оксииндол-О-метилтрансфераза метилирует гидроксильную группу N-ацетилсерото-нина. Интересно, что этот фермент образуется только в темноте (суточный ритм). Эпифиз представляет собой трансформированный третий глаз, сохранившийся у некоторых рептилий, что и объясняет его связь с нейро-нами, отвечающими за зрительное восприятие. Кроме участия в работе нейронов в состоянии сна, мелатонин вызывает просветление кожи и регу-лирует работу половой сферы. Например, у животных кастрация вызывает активацию эпифиза, а у крыс, содержавшихся все время на свету, наблю-далась постоянная течка. Сейчас мелатонин предлагается использовать в качестве мягкого снотворного (препарат мелаксен), но, принимая во внимание участие мелатонина в физиологических процессах, далеких от сна, относиться к этому лекарству следует с особой осторожностью (осо-бенно молодым людям).
Понятно, что структурные аналоги серотонина и других нейромеди-аторов могут вызывать связанные с галлюцинациями отклонения в работе центральной нервной системы. Вещества, воздействующие на эмоциональ-ную сферу центральной нервной системы с генерированием зрительных и слуховых образов, называют галлюциногенами. Кстати, галлюциногены могут в особых случаях применяться в медицинской практике для ранней диагностики некоторых психических заболеваний.
Как, отмечалось выше, многие вещества, выделяемые из растений и грибов, могут оказывать галлюционогенный эффект. В природе наших широт главное место среди них занимают эрготамины – алкалоиды (пра-вильнее было бы говорить о микотоксинах) спорыньи. Отравления мукой, полученной из пораженного этим патогенным грибом зерна, поражали десятки тысяч людей, скот, который кормили соломой, погибал сотнями тысяч. Последнее массовое отравление (эрготаминовый психоз, антонов огонь) было отмечено в 1926 году в России – 11000 жертв. Признаки отравления: сильные болевые ощущения, жар в кончиках пальцев от спазма периферических сосудов. Тяжелые поражения заканчиваются гангреной. Название симптомов отравления по имени святого Антония объясняется тем, что в IX веке рака с мощами этого святого была перенесена из Константинополя в Вену, где в это время свирепствовала эта вызванная отравлением болезнь. После молебна, совершённого у мощей святого Антония, болезнь пошла на убыль.
В ведической культуре воспевается божественное растение «сома», оказавшееся мухомором. Кроме мускарина и мусцимола он содержит ток-сичный и галлюциногенный буфотенин (диметилсеротонин). Ритуальное поедание мухоморов отмечено у народов Сибири, а в Китае считается, что мухомор продлевает жизнь и излечивает многие болезни. Проведенные опыты показали, что мухомор действительно способствует снижению уровня холестерина. Есть мнение, что название мухомор специально при-думано христианскими и восточными моралистами для того, чтобы скрыть галлюциногенный характер комплекса микотоксинов этого гриба.
Из растущих в Мексике кактусов выделяют галлюциногенный меска-лин, представляющий собой 3,4,5-триметоксифенилэтиламин:
Его поступление в организм в дозе 1-3 мг/кг (ЛД50 350 мг/кг) вызывает так называемый мескалиновый психоз (болтливость, повышенная двига-тельная активность, тремор, галлюцинации в голубом цвете, потеря ориентации во времени и в пространстве). Активность мескалина можно повысить за счет удлинения боковой цепи на один атом углерода с сохра-нением положения аминогруппы на расстоянии в два атома углерода от ароматического кольца, которое характерно для всех нейромедиаторов возбуждения. Такая модификация структуры понижает эффективную дозу до 0,05 мг/кг и увеличивает время действия. 2-Аминопропил-3,4,5-тримет-оксибензол аналогичен нейростимуляторам, которые часто употребляются молодыми людьми в увеселительных заведениях:
Love pills Extasy Eve
Эти вещества амфетаминового ряда сильно истощают центральную нервную систему и могут привести к психическим заболеваниям, вследст-вие чего их распространение преследуется по закону. Появление в цент-ральной нервной системе аналога серотонина, каковым является экстази, приводит к прекращению биосинтеза эндогенного серотонина, причем этот эффект сохраняется в течение очень длительного времени и может быть вообще необратимым. На представленном далее рисунке три изображения соответствуют содержанию серотонина (фиолетовый цвет) в срезе коры больших полушарий мозга обезьяны. На первом рисунке состояние до приема экстази, на второй – через две недели после того, как обезьяне четыре раза давали экстази в течение десяти дней, на третьей – через семь лет после этого!
Галлюциногенами являются буфотенин, содержащийся в некоторых растениях, грибах и ядовитых кожных выделениях жаб, и псилоцин из грибов-чесночников:
Однако более всего известна галлюциногенная активность диэтилами-да лизергиновой кислоты, которая также является производным индола:
Это соединение было получено в 1943 году швейцарским исследователем А.Хофманном в лаборатории фирмы Сандоз в Базеле. Он искал новый стимулятор ЦНС, возбуждающий дыхательный и сосудодви-гательный центры, который мог бы заменить кордиамин – диэтиламид никотиновой кислоты:
Рабочая гипотеза исходила из того, что такое соединение надо искать среди диэтиламидов гетероциклических кислот. В опыте под номером 25 Хофманн получил диэтиламид лизергиновой кислоты (её структурная формула была ещё не установлена). Готовя растворы для биологических испытаний, Хофманн набирал исходный раствор в пипетку ртом, при этом несколько капель раствора попали ему на язык. Он тщательно прополоскал рот, сделал соответствующую запись в журнале и продолжил работу. Однако через некоторое время у него начались искажения зрительных образов, и он поехал домой. Дома, испытывая боль в глазах от света, он задернул шторы и два часа проспал с очень яркими фантастическими сновидениями.
С этого происшествия началось интенсивное исследование биологи-ческой активности препарата, получившего обозначение LSD-25 (Lisergin-säure Diäthylamid). После определения на животных острой токсичности, оказавшейся равной 0,2 мг/кг или около 15 мг на взрослого человека, перешли к опытам на людях, что вызвало резкий протест с обращением к газетам со стороны врачей. У ЛСД оказался хороший анальгетический эффект, который можно было использовать для снятия сильных хронических и после-операционных болей, однако сопровождающие лечение галлюцинации нравятся не всем. Многие пациенты предпочитали терпеть боль, отказываясь от такого лекарства. ЛСД можно использовать для лечения шизофрении, возникшей на почве алкоголизма, но действующая доза, равная 1,5 мг/кг, оказывается слишком близкой к начальной токсичности ЛД0-10. Важно, что у ЛСД отсутствует эффект болезненного пристрастия, но может возникнуть психологическое пристрастие, связанное с тем, что во время наркотического сна это вещество вызывает у некоторых людей ощущение всесилия, всемогущества и появляется желание вернуться в это состояние.
Механизм действия ЛСД не ограничен одним эффектом. Это вещество влияет на природу импульсов в ЦНС. Оно нарушает биосинтез и выделение серотонина и нор-адреналина, проявляет антагонизм к гистамину и блокирует холинэстеразу.
Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов (микотоксинов) спорыньи, развивающейся при благоприятных для этого гриба погодных условиях с обилием дождливых дней на колосьях ржи. Установлено, что максимальное число судебных процессов над ведьмами в средние века приходится как раз на годы с дождливым летом, что можно объяснить ростом числа эрготаминовых психозов от употребления в пищу зерна с галлюциногенным количеством эрготаминов. В качестве примера приво-дится формула эргоновина и более сложного по строению эрготамина, амидная компонента которого построена из аланина, пролина и фенилаланина:
Эрготамин и другие алкалоиды спорыньи до сих пор включены в фармакопеи. Эргот-амин применяют в акушерстве и в гинекологии, он помогает при мигрени. Препарат беллоид, состоящий из эрготоксина, экстракта красавки (белладонны) и барбитурата применяют как снотворное и успокаивающее средство.
Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов спорыньи спиртовым рас-твором КОН, но были получены и штаммы грибов, которые продуцируют саму лизер-гиновую кислоту. Доступность лизергиновой кислоты при использовании технологий микробиологического синтеза позволила провести исследования по применению ЛСД в качестве психохимического ОВ. В США такие исследования были завершены в 1952 году с отрицательным результатом.
Еще одним источником галлюциногенов является дикорастущая конопля, из листьев которой получают марихуану и гашиш. Основное действующее начало гашиша – тетрагидроканнабинол:
При поступлении в организм это вещество вызывает эйфорию, анальгезию, атаксию, падает температура тела, снижается давление крови, появляются галлюцинации. Ток-сичность тетрагидроканнабинола для крыс составляет около 100 мг/кг, для приматов 8‑10 мг/кг. При внутривенном введении эффективная доза ЕД50 равна 0,02 мг/кг, при энтеральном введении – 0,35 мг/кг.
Гашиш с давних пор известен как галлюциноген. Есть религиозные секты, в которых считается, что с его помощью можно получить представление о райской жизни. Одна из таких сект, практиковавшая человеческие жертвоприношения, – хашишины – участвовала в сражениях с крестоносцами, а ее название лежит, очевидно, в основе французского слова assassin, что значит убийца. Достаточно длительное время пре-параты конопли использовались в качестве лекарственных средств широкого профиля, затем были введены ограничения и тетрагидроканнабинол стали использовать только больные СПИДом, глаукомой и онкологические больные. Сейчас они повсеместно запрещены. Тетрагидроканнабинол не вызывает болезненного пристрастия и поэтому есть сторонники снятия запрета на марихуану, поскольку она считается «легким» наркотиком, но на практике оказывается, что очень скоро потребляющим «травку» хочется попробовать и что-нибудь более сильное. В конце концов, это баловство приводит к героину.
Механизм действия тетрагидроканнабинола прояснился лишь в последние годы, когда с его помощью была установлена роль так называемых каннабиноидных рецепторов и их естественных лигандов нейролипинов. Они представляют собой N-ацилированные жирными кислотами дофамины и другие амиды жирных кислот, среди которых главное место занимает этаноламид арахидоновой кислоты или иначе анандамид.