1. Седативно-снотворные средства

К этой группе психоактивных препаратов относится большое число природных и синтетических соединений с заметно различающимися спект-рами активности. Широко распространенные классификации лекарствен-ных препаратов этого типа в значительной мере связаны с продвижением на рынок лекарственных средств новых препаратов.

Так, например, нейролептики (раньше их называли большими транк-вилизаторами) угнетают эмоциональные и поведенческие реакции, не затрагивая работу сознания. Они купируют психические расстройства (бредовые состояния, галлюцинации).

Транквилизаторами называют вещества, подавляющие чувство стра-ха, связанные с опасностью напряженности, тревоги, беспокойства. Их применяют для лечения неврозов и невротических расстройств. Бред, галлюцинации и другие психотические расстройства эти препараты не снимают.

Антидепрессанты увеличивают содержание в нервных окончаниях медиаторных аминов за счет ингибирования моноаминоксидаз, регули-рующих их содержание в организме, или скорости их ресорбции (обрат-ного захвата) пресинатической мембраной.

Есть и другие более узкие определения лекарств этой группы (анксиолитики, релаксанты и др.).

Действие седативных средств в отличие от транквилизаторов не со-провождается миорелаксацией, атаксией, сонливостью, их применяют при мягких невротических состояниях. Это прежде всего препараты на основе лекарственных растений (валерианы, пассифлоры, пустырника) и комп-лексные препараты (валокордин, валоседан). Можно также назвать здесь и бромиды калия и натрия, которые еще сохранили своё значение в качестве успокаивающих и противосудорожных средств.

В общем случае в эту группу можно было бы определить и многие наркотические средства, но у этих соединений на первый план выходит другое проявление психоактивности.

Одним из первых синтетических седативных средств стал мепробамат (мепротан), относящийся к миорелаксантам. Он вызывает расслабление скелетной мускулатуры через воздействие на ЦНС (трубочный кураре действует на двигательные концевые пластины периферической нервной системы). Расслабление мускулатуры и активность ЦНС взаимосвязаны. Мепробамат появился в результате оптимизации первых соединений, у которых был выявлен этот тип активности – ариловых эфиров глицерина, среди которых выделялся о-толиловый эфир глицерина (мианезин). Прак-тическому использованию мианезина мешала его высокая гепатотоксич-ность. Было установлено, что это связано с его превращением в соот-ветствующий альдегид:

Хорошим способом защиты от окисления концевой гидроксиметиль-ной группы оказался перевод мианезина в соответствующий карбамат. В ходе изучения зависимости активности от строения было также установ-лено, что миорелаксантная активность сохраняется при переносе арилокси-группы во второе положение глицеринового фрагмента. Дальнейшая опти-мизация структуры привела к 1,3-бис(карбамоилокси)-2-пропил-2-метил-пропану (мепробамату). Исходным продуктом для его получения является 1-пентен. Сначала проводят гидроформилирование (оксосинтез) с образо-ванием 2‑метилпентаналя:

Затем проводят взаимодействие 2‑метилпентаналя с формальдегидом, при котором идет присоединение формальдегида по реакции альдольной конденсации и восстановление формальдегидом карбонильной группы. Образовавшийся диол переводят в бис-карбамат действием карбамоилхло-рида (цианат натрия с хлористым водородом) и получают мепробамат:

Длительное (с начала 60-х годов ХХ века) использование этого меди-каментозного средства показало его безопасность и эффективность.

Большая группа седативно-снотворных средств представлена барбиту-ратами, общей формулы:

В этой формуле R¹ и R² представлены алкильными, циклоалкильными и арильными группами; в сумме они должны иметь от четырех до двенадцати атомов углерода, причем ни один из радикалов не может быть метильной или бензильной группой.

Впервые барбитуровая кислота была получена при конденсации мало-нового эфира с мочевиной в присутствии алкоголята:

Более гладко протекает реакция производных малоновой кислоты с дициандиамидом, например, при получении фенобарбитала (люминала) сначала при конденсации по схеме реакции Кляйзена из бензилцианида и диэтилкарбоната синтезируют 2-фенил-цианоацетат:

Затем это соединение алкилируют этилбромидом в присутствии алкоголята:

и конденсируют полученный 2-фенил-2-цианобутират с дициандиамидом:

Гидролиз продукта конденсации приводит к образованию фенобар-битала (люминала):

Циклогексенилэтилбарбитуровую кислоту (циклобарбитал) получают по аналогичной схеме:

Натриевые соли барбитуратов, в частности, этаминал-натрий (нембу-тал) и особенно его тиоаналог тиопентал-натрий, используются для парен-терального введения:

Они представляют собой мощные успокаивающие средств, причем нембутал применяют преимущественно в качестве противосудорожного средства, тогда как тиопентал-натрий можно использовать в качестве внутривенного обезболивающего средства, По многим показателям он близок к наркотикам, но применять этот препарат могут только опытные наркологи, так как у него очень ярко выражен синергизм с этиловым спиртом. Кроме того, у тиопентал-натрия эффективная доза очень близка к значению начальной токсической дозы (ЛД_0-10).

Действие барбитуратов основано на связывании с пуриновым рецеп-тором ГАМК-эргического синапса. Причем в отличие от естественного лиганда (аденозина) барбитурат не препятствует структурной перестройке этого участвующего в открывании хлорного канала белка. Кроме того, показано, что барбитураты являются антагонистами глютаминовой кисло-ты в соответствующих рецепторах и вследствие этого они блокируют действие этого нейромедиатора в центральной нервной системе.

В настоящее время самое широкое распространение в качестве сно-творных средств, транквилизаторов и антидепрессантов получили произ-водные бензодиазепина. Фармакологическая активность у первого соеди-нения этого ряда была обнаружена случайно. В лаборатории компании Roche проводились опыты по изучению транквилизаторов из группы бензогептоксдиазинов, для синтеза которых использовалась реакция окси-мов замещенных аминобензофенонов с хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии оснований:

Однако после проведения реакции с целью получения соединения с R = C₆H₅ и R² = СH₂N(CH₃)₂, было получено неактивное соединение, оказавшееся производным хиназолин-3-оксида:

Работы в этом направлении были прекращены, но через некоторое время при классификации накопившихся веществ одно из соединений этой серии опытов было направлено на испытания и показало очень хорошие результаты. Это соединение получали действием метиламина на продукт циклизации аминооксима на основе бензофенона в реакции с хлорацетил-хлоридом:

Оказалось, что в этом случае замещение атома хлора сопровождается перегруппировкой и образуется 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бен-зодиазепин-4-оксид (хлордиазепоксид, либриум, элениум, клозепид и т.д.):

Реакция, очевидно, идет по схеме аминолиза с разрывом связи между N‑оксидным атомом азота и атомом углерода с хлорметильной группой с последующим алкилированием атома азота в образовавшейся оксимной группе хлорметильным остатком.

Другое соединение этого ряда – феназепам – получают в результате циклизации 2-амино-5-бром-2´-хлорбензофенона с этиловым эфиром глицина по схеме:

Другими примерами соединений этого ряда могут служить мягкий транквилизатор диазепам (сибазон, седуксен) и нитразепам с ярко выра-женным снотворным эффектом:

Действие бензодиазепинов основано на облегчении прохождения сигнала торможения в ГАМК-эргическом синапсе за счет связывания их с сайтом, который получил название диазепинового.

К бензодиазепиновым соединениям относится также грандаксин (тофизопам) с успокаивающим действием без снотворного эффекта:

У этого соединения прослеживается определенное структурное сход-ство с папаверином, одним из алкалоидов опиума. Папаверин представ-ляет собой спазмолитическое средство, понижающее тонус и сократи-тельную активность гладких мышц. Более сильным и более продолжитель-ным спазмолитическим действием отличается его синтетический аналог но-шпа:

Папаверин Но-шпа