1. Хлорорганические инсектициды
Первым хлорорганическим инсектицидом стал 2,2-(4,4-дихлордифенил)-1,1,1-трихлор-этан, известный под аббревиатурой ДДТ. Это соединение было получено еще в сере-дине ХIХ века при конденсации хлорбензола с хлоралем при катализе концентриро-ванной серной кислотой:
Наряду с 4,4-изомером образуются также неактивные 2,2- и 2,4-изомеры. Выход основного вещества не превышает обычно 70 %. Инсектицидные свойства ДДТ были обнаружены в Германии в 30-е годы прошлого века в рамках программы по поиску заменителей нафталина для защиты шерсти от моли. Оказалось, что в отличие от дру-гих хлорированных ароматических соединений ДДТ не просто отпугивает моль, а убивает ее.
ДДТ вызывает у насекомых беспорядочные судорожные сокращения, за которыми сле-дует паралич и гибель. Нейрофизиологические исследования показали, что в основе этого эффекта лежит генерирование затухающих по интенсивности сигналов в нервных волокнах. Это позволяет предположить, что механизм инсектицидного действия ДДТ основан на взаимодействии с натриевыми каналами в мембране нервных клеток насе-комых: связываясь с белками натриевого канала в нервных волокнах насекомых, ДДТ поддерживает его в открытом положении. Механизм передачи нервного импульса основан на диффузии ионов натрия и калия через интегрированные в мембрану нервных клеток белки – натриевые и калиевые каналы. Последовательный вход ионов натрия в отросток нейрона аксон и выход из него ионов калия вызывает волну пере-поляризации, заканчивающуюся на нервном окончании. Переполяризация мембраны нервного окончания приводит к выделению из него нейромедиатора, у насекомых это пентапептид проктолин (Арг-Тир-Лей-Про-Тре), но чаще всего считают, что и у насе-комых нейромедиатором является ацетилхолин. Нейромедиатор диффундирует к мемб-ране иннервируемой клетки, связывается с соответствующим рецептором и включает в ней биохимические превращения, которые должен был вызвать нервный импульс. Выполнивший свою функцию нейромедиатор разлагается соответствующей гидролазой или ресорбируется в нервное окончание, из которого он вышел. Нервная система теплокровных оказалась мало чувствительной к ДДТ, его острая токсичность (ЛД50) для мышей и крыс лежит в пределах 250-400 мг/кг. Для насекомых его токсичность была примерно на два порядка выше.
Метаболизм ДДТ протекает по нескольким путям. Монооксигеназы переводят его в 2‑гидроксипроизводное (I), обладающее только акарицидной активностью, но главный метаболический путь – это реакция дегидрохлорирования (ферменты дегидрохлори-назы) с образованием 2,2-(4,4-дихлордифенил)-1,1-дихлорэтилена (II, ДДЕ). Его эпок-сидирование по двойной связи под действием монооксигеназ (соединение III) лежит в основе хронической токсичности ДДТ для теплокровных.
Сам ДДТ и продукты его метаболизма хорошо растворимы в липидах, что приводит к накоплению их прежде всего в жировой ткани. Опасность этого трудно оценить, во всяком случае, многочисленные опыты на животных не выявили выраженной хрони-ческой токсичности, но риск так называемых отдаленных последствий был слишком велик и от ДДТ в конце концов отказались. Дополнительным основанием для этого послужило также появление резистентности к ДДТ. Но и после отказа от широкого применения ДДТ в сельском хозяйстве и в быту его еще многие годы использовали для уничтожения личинок малярийного комара в Индии и для обработки мест массового размножения саранчи.
Надо сказать, что высказывалась даже идея создания памятника этому инсектициду. Он появился перед Второй мировой войной и только благодаря ДДТ удалось резко снизить заболеваемость войск и населения сыпным тифом, который переносится вшами. Из-вестно, например, что в Первой мировой войне смертность от этой инфекционной бо-лезни была сопоставима с потерями от самих боевых действий.
Поиск структурных аналогов ДДТ показал, что инсектицидные свойства сохраняются у соединений с гидрофобными заместителями в обоих пара-положениях бензольных ко-лец и с выступающей апротонной полярной группой при мостиковом атоме углерода. Практический интерес среди аналогов ДДТ представлял только метоксихлор, образую-щийся при конденсации хлораля с анизолом:
Он примерно в шесть раз менее токсичен для мух, чем ДДТ, но в отличие от ДДТ метоксихлор не накапливается в жировой ткани и легко метаболизирует в организме теплокровных с окислительным отщеплением метоксильных групп. Он не обнаружи-вается в молоке коров, которые были обработаны им для защиты от комаров и слепней за несколько часов до дойки.
Еще одним хлорорганическим инсектицидным препаратом стал гексахлоран, образую-щийся при хлорировании бензола на свету. Эта реакция протекает с присоединением атомов хлора по ароматической системе, но жесткая структура шестичленного цикла подразумевает образование пространственных изомеров, из которых активным оказал-ся, как и следовало ожидать, только один изомер – -гексахлорциклогексан, инсектицид на его основе называли линданом. Отрешившись от изображения этого вещества в виде «кресла», его можно представить так:
Выделение чистого -изомера проводят кристаллизацией сырого продукта из метанола, другие изомеры в нем практически нерастворимы. Утилизация неактивных изомеров основывалась на термическом дегидрохлорировании с образованием смеси трихлорбен-золов, которую ранее использовали для получения 1,2,4,5-тетрахлорбензола с после-дующим гидролизом его до 2,4,5-трихлорфенола, но эта схема более не используется из-за того, что побочным продуктом гидролиза тетрахлорбензола является тетрахлор-дибенздиоксин – сильнейший яд с высокой острой и хронической токсичностью.
Гексахлоран заметно растворим в воде и поэтому обработка им сочных овощей и фрук-тов делает их малопривлекательными из-за неприятного вкуса и запаха. Весь этот комплекс осложнений, связанных с производством и практическим использованием линдана с нормами расхода до нескольких килограмм на гектар, привел к полному отказу от производства этого соединения.
Следующая группа хлорорганических инсектицидов была представлена полицикличес-кими продуктами, образующимися по реакции Дильса-Альдера из гексахлорциклопен-тадиена. Это вещество получают при термическом хлорировании пентан-пентеновой фракции углеводородов нефти, сопровождающемся циклизацией. Его взаимодействие с циклопентадиеном с последующим заместительным хлорированием аддукта (хлордена) в присутствии таких катализаторов, как инфузорная земля или силикагель, приводит к гептахлору:
Более чистый гептахлор получается при хлорировании хлордена сульфурилхлоридом.
Присутствие этого вещества в продуктах питания не допускалось даже по сравнительно мягким нормам шестидесятых и семидесятых годов прошлого века. Острая токсичность его для разных подопытных животных колеблется в пределах от 60 до 300 мг/кг, но он очень легко превращается в почве и в микросомах печени в гораздо более токсичный эпоксид.
Самые серьезные последствия сопровождали практическое применение более сложных аддуктов гексахлорциклопентадиена с большим числом пространственных изомеров, которые получаются по схеме:
Сначала по реакции Дильса-Альдера из циклопентадиена и ацетилена образуется бицикло[2.1.2]гепта-2,5-диен, реагирующий далее с гексахлорциклопентадиеном с об-разованием сложной смеси разных продуктов и их пространственных изомеров, содер-жащей около 80 % представленного на схеме соединения, получившего название альд-рин. При его окислении надкислотами или пероксидом водорода в присутствии уксус-ной кислоты образуется соответствующий эпоксид дильдрин. Оба эти соединения с токсичностью соответственно 50-60 мг/кг и 25-50 мг/кг стали причиной гибели многих птиц и млекопитающих в местах их массового применения, поскольку они очень мед-ленно разрушаются в растениях и в почве, а организмы теплокровных накапливают их в жировой ткани.
Наряду с гептахлором, альдрином и дильдрином производились многие другие поли-хлорированные полициклические соединения, но все они достаточно быстро были запрещены для практического использования.
Вытеснение хлорорганических препаратов с рынка инсектицидов более универсаль-ными фосфорорганическими препаратами началось еще до того, как были выявлены их серьезные недостатки, однако эта группа биологически активных соединений будет рассмотрена позже в процессе более детального изучения средств воздействия на нерв-ную систему.