Общие вопросы / Хосева 2014 Диссертация

81

1.6. Проблемные аспекты оценки эффективности и безопасности ЛС

в клинических исследованиях, проводимых в Российской Федерации

Как уже говорилось в предыдущих разделах нашей работы, качество, эффективность и безопасность ЛС являются взаимозависимыми категориями. Качество препарата рассматривается как возможность его применения в клинической практике согласно установленным показаниям с достаточным уровнем его эффективности и безопасности. Контроль качества ЛС осуществляется на всем протяжении их жизненного цикла - как в периодыразработки, доклинических и клинических исследований, государственной регистрации, так и во время обращения на фармацевтическом рынке [12].

Доказательная база по эффективности и безопасности ЛС формируется в ходе клинических исследований, от качества проведения которых зависит валидность полученных результатов, что в свою очередь, в глобальном смысле, влияет на здоровье, благополучие и жизнь пациентов [63,83].

Оригинальные ЛС проходят все фазы КИ, прежде чем выйдут на фармацевический рынок. Применительно к генерикам, можно говорить о доклинических испытаниях, исследованиях биоэквивалентности и клинических исследованиях IV фазы.

Доклинические исследования проводятся в процессе разработки препарата и являются отправной точкой на пути формирования доказательной базы его эффективности и безопасности. Доклинические исследования в нашей стране регламетированы статьей 11 Федерального закона РФ от 12 апреля 2010 г. №61 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [151], Национальным стандартом Российской Федерации «Принципы надлежащей лабораторной практики» ГОСТ Р

53434-2009 [93], Приказом Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 №708н Об утверждении правил лабораторной практики [124].

Для генерических препаратов проводится изучение острой токсичности на грызунах при способе введения, который указан в инструкции по медицинскому

82

применению (ИМП) ЛС, а также сравнительное изучение субхронической токсичности в течение 2-х недель на двух видах животных в дозах, вызывающих токсический эффект, введенных способом, указанным в ИМП с обязательным гистологическим изучением внутренних органов и места введения препарата у животного [154]. Результаты доклинических исследований препарата, согласно Федеральному закону 61-ФЗ «О лекарственных средствах», могут быть представлены в составе досье при государственной регистрации препарата.

Кроме изучения безопасности, в доклинических исследованиях изучаются фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата -

специфическая фармакологическая активность на моделях заболеваний/синдромов у лабораторных животных, которые, в последствии,

определяют показания к применению данного препарата, а также объем и дизайн его клинических испытаний [84].

Согласно современным представлениям, соответствие воспроизведенного и оригинального препаратов основывается на фармацевтической,

фармакокинетической и терапевтической эквивалентности.

Фармацевтически эквивалентные ЛС содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ.

Для оценки биоэквивалентности оригинального и генерического препаратов сопоставляются особенности их всасывания и распределения в организме человека. Биоэквивалентность ЛС считается основным критерием контроля качества генериков в странах ЕС, США и России [151,205,208].

В 2012 г. Минздравом РФ было выдано 212 разрешений на проведение исследований биоэквивалентности ЛС отечественным спонсорам и 107

разрешений иностранным, что составляет 34,8% от общего числа (915) выданных разрешений на все виды исследований в нашей стране; в первом полугодии 2013

г. - 92 разрешения отечественным спонсорам и 53 - иностранным (35,8% от общего числа разрешений) [49,50].

83

Основной целью клинических исследований IV фазы является получение более подробных данных о безопасности и эффективности различных дозировок и лекарственных форм препаратов у пациентов при длительном применении,

сопутствующей патологии и других особенностях течения заболевания.

По данным экспертов, ежегодно в мире проводится около 15 - 20 тыс.

клинических исследований с участием миллионов пациентов и тысяч врачей-

исследователей. Согласно данным Росздравнадзора, в России, начиная с 2004 г.

по 2009 г., в КИ принимало участие более 329 тыс. пациентов, из них около 250

тыс. - в международных КИ инновационных препаратов [13].

В настоящее время в нашей стране накоплен достаточный опыт проведения КИ по международным стандартам, основанным на принципах доказательной медицины, а врачи-исследователи, принимавшие участие в международных исследованиях, осведомлены о принципах GCP [69,164]. От квалификации врача-

исследователя, профессионального подхода к проведению всех процедур исследования, уровня оснащенности клинических баз во многом зависит качество проводимых КИ, в которых приоритетом является безопасность пациента [109].

Высокая социальная значимость клинических исследований является основанием многоуровневого контроля их проведения во всем мире: со стороны регуляторных органов на государственном уровне, со стороны этических комитетов на уровне общества и со стороны спонсоров исследований на уровне производителей ЛС [12].

В нашей стране государственный контроль за проведением клинических исследований ЛС является составной частью государственного контроля в сфере обращения лекарственных средств, а полномочия по его осуществлению возложены на Росздравнадзор и его территориальные управления.

Инспекционному контролю в данной сфере подлежат как клинические базы,

проводящие исследования, так и организаторы данных исследований - спонсоры,

производители ЛС, образовательные учреждения высшего и дополнительного профессионального образования, научно-исследовательские организации[63].

84

Наша работа касалась оценки эффективности и безопасности ЛС, выпускаемых отечественным предприятием, а также его стратегическими партнерами в постмаркетинговых КИ, поэтому для нас было важно оценить именно роль спонсора в контроле качества проводимых им исследований.

Согласно международных и российских норм GCP, контроль качества КИ является прямой обязанностью спонсора и осуществляется в виде аудита и мониторинга за ходом КИ [94,125,218]. По мнению экспертов, спонсор контролирует ход КИ с целью получения достоверных данных об эффективности и безопасности ЛС, однако они не всегда ценны для спонсора сами по себе,

больше с целью соблюдения регуляторных процедур [12,99].

Несмотря на наличие в нашей стране регламентов по проведению КИ, а также пристальному контролю Росздравнадзора в этой сфере, можно выделить несколько проблемных апектов проведения отечественных клинических испытаний ЛС.

Согласно оценкам специалистов, на сегодняшний день не известно точное число проводимых в России КИ, официально разрешенные Минздравом РФ исследования составляют не более 1%. На их долю приходятся российская часть международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) и

локальные исследования российских и зарубежных спонсоров, осуществляемые в рамках регуляторных процедур, большая часть исследований проводится без всякой регистрации. Это факт, возможно, объясним финансовой стороной вопроса

(затраты на заключение официальных договоров с учреждениями, страхование рисков участия пациентов в КИ, привлечение контрактных исследовательских организаций, налогообложение и др.), которая удорожает исследование и делает денежные потоки прозрачными, что не всегда выгодно всем заинтересованным сторонам [69]. Кроме того, бюрократические процедуры получения официальных разрешений на проведение исследования сопряжены с длительными временными затратами. Не всегда уровень подготовки врачей-исследователей соответствует необходимым требованиям для исполнения процедур исследования в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики.

85

Глубокий анализ литературы по данной проблеме показал, что в нашей стране крайне скудна обобщенная информация о российских КИ, особенно исследованиях, проводимых отечественными производителями.

Так в 2008 г. Обществом клинических исследований впервые был опубликован

«Реестр Российских клинических исследований» (под ред. Член-корр. РАМН,

проф. Белоусова Ю.Б.) [15].В издании представлена информация по 79 КИ, среди которых только 4 были организованы отечественным фармацевтическим предприятием ОАО «Отечественные лекарства» (ныне ОАО «Валента Фармацевтика»), проведенные в 2006 - 2007 гг. По дизайну 1 КИ было открытым несравнительным с общим числом включенных пациентов 20 (препарат Циклосерин); 1 - открытое пилотное КИ (препарат Хаймикс®, 10 пациентов); 1 -

пилотное, плацебо-контролируемое двойное-слепое (препарат Фенотропил®, 30

пациентов); 1 - сравнительное проспективное (препарат Зорекс, 60 пациентов).

Еще одним изданием, содержащим сведения о проводимых в России КИ,

является созданный под эгидой ВНОК и Национального Фонда поддержки кардиологии КАРДИОФОРУМ Справочник «Российские клинические и эпидемиологические исследования в кардиологии» (проф. Шальнова С.А., проф.

Марцевич С.Ю. и др.) [165]. Из 94 исследований, представленных в данном Справочнике, только в 2-х изучались ЛС отечественного производства:

многоцентровое, рандомизированное, сравнительное, открытое в параллельных группах клиническое исследование «АККОРД» (препарат Акридилол®, ОАО

«Акрихин», включено 592 пациента, 2007 г.) и многоцентровое,

рандомизированное, сравнительное клиническое исследование «АЛЬБАТРОС»

(препарат Альбетор, ОАО «Валента Фармацевтика», включено 250 пациентов, 2008 г.). Все остальные исследования проводились по оригинальным и генерическим препаратам зарубежных компаний (Солвей Фарма, Берлин-Хеми Менарина Фарма, ОАО Эгис, Лаборатория Серьве, КРКА, АстраЗенека,Белупо,

Плива, Мерк Шарп и Доум Идеа, Пфайзер, Санофи-Авентис, ПРО.МЕД.ЦС,

Польфарма АО, Лек, Тева, Эббот, Бристол-Майерс Сквибб, Хоффман-Ля Рош,

Гедеон Рихтер, Зентива, Шварц Фарма АГ, Гемофарм А.Д.).

86

В настоящее время остается дискутабельным вопрос о необходимости проведения национальных КИ ввиду того, что инновационных ЛС отечественного производства разрабатывается сейчас крайне мало. Вместе с тем, необходимы исследования по изучению терапевтической эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС, особенно их терапевтической эквивалентности,

фармакоэпидемиологические, а также исследования по изучению параметров, не затронутых в международных рандомизированных КИ.

В последние годы отмечается повышенное внимание со стороны практикующих врачей к наличию результатов собственных исследований ЛС,

выпускаемых отечественными произвдителями, ввиду того, что даже изученный в небольших по объему исследованиях препарат вызывает большее доверие,

нежели просто факт его присутствия на фармацевтическом рынке.

В данном контексте важно остановить внимание на качестве локальных исследований. По данным ряда авторов (Шальнова С.А., Марцевич С.Ю.), среди проводимых российских исследований преобладают одномоментные наблюдательные, с небольшим числом участников, не продолжительные во времени, в результате которых сложно оценить влияние терапии на исходы заболеваний. Наиболее часто в таких исследованиях анализируется влияние исследуемого препарата на суррогатные конечные точки с меньшей прогностической ценностью, вместе с тем, они дают информацию об эффективности и приверженности пациентов к терапии, частоте использования препарата в широкой клинической практике[164].

Согласно информации, представленной в Справочнике клинических и эпидемиологических исследований в кардиологии, только 31% из них являются проспективными, 40% - рандомизированными, при этом зачастую отсутствует описание метода рандомизации пациентов, что может существенно влиять на достоверность полученных результатов.Кроме того, не все проводимые в нашей стране исследования отвечают требованиям GCP [164,165].

Однако этот факт характерен не только для российских, но и для международных исследований. Так по данным Росздравнадзора (2010 - 2011 г.)в

87

ходе инспекционных проверок были выявлены грубые нарушения клинической практики в виде несоблюдения требований протокола при проведении 5

локальных КИ (ЛКИ); нарушения учета выдачи препарата - 7 ЛКИ и 1 ММКИ;

неподтверждение первичной документацией выполнения протокола - 6 ЛКИ и 3

ММКИ; отсутствие информированных согласий пациента - 1 ЛКИ и 1 ММКИ;

проведение КИ без разрешения - 2 ЛКИ; проведение процедур исследования до получения согласия пациента - 5 ЛКИ[63].

В структуре нарушений правил Надлежащей клинической практики в 2011 г. 16,7% приходилось на ошибки ведения первичной документации, 13,7% - на ошибки внесения информации из первичной документации в индивидуальные регистрационные карты, 10% - нарушения учета препаратов; 3,3% - несоблюдение требований протокола.

По мнению экспертов Росздравнадзора, несмотря на перечисленные выше нарушения, в целом уровень проводимых в России исследований остается достаточно высоким. Этот факт подтверждают и проведенные в нашей стране инспекции FDA (в 2009 г. - 14 проверок, в 2010 г. - 4), которые не выявили нарушений правил GCP [99].

Кроме уже названных проблемных аспектов необходимо выделить качество отчетов по результатам проведенных исследований, которые зачастую бывают неполными и неточными, что затрудняет оценку эффектов терапии. Эта проблема характерна не только для российских, но и для международных рандомизированных КИ [1,64].

88

Заключение по Главе «Обзор литературы»

Глубокий и всесторонний анализ литературных источников последних лет позволил оценить современное состояние и проблемные аспекты отечественной фармацевтической отрасли.

В настоящее время высокая импортозависимость, присутствие на рынке устаревших и низкорентабельных генерических ЛС, изношенность производственных ресурсов и дефицит высококвалифицированных кадров диктуют острую необходимость модернизации фармацевтической промышленности в Российской Федерации.

Одной из важных нерешенных проблем является переход отечественных предприятий на международные стандарты качественной производственной практики, что связано с отсутствием заканодательно закрепленных в России правил GMP и недостатком финансовых ресурсов как самих фармацевтических предприятий, так и государственных источников финансирования.

В последние годы на фармацевтическом рынке во всем мире отмечается увеличение числа генерических препаратов, что является благоприятным фактором в сфере лекарственного обеспечения ввиду их высокой экономической выгоды.

Вместе с тем, остро стоят на повестке дня вопросы качества, эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС отечественного производства,

обусловленные отсутствием в нашей стране стандартов GMP, четких критериев и понятий взаимозаменяемости генериков, качественных исследований биоэквивалентности и особенно терапевтической эквивалентности,

централизованной базы по оригинальным и воспроизведенным ЛС, большой долей фальсификата.

Ряд проблем в системе контроля эффективности и безопасности ЛС,

обращающихся на фармацевтическом рынке, обусловлен несовершенством системы фармаконадзора в Российской Федерации.

89

Низкая активность отечественных производителей в информировании регуляторных органов о безопасности выпускаемой ими продукции связана с отсутствием законодательно закрепленного регламента создания и функционирования системы фармаконадзора внутри организации, а также административной ответственности за факты сокрытия и не предоставления информации о НПР.

Недостаточная осведомленность в вопросах фармаконадзора ведет к низкой активности работников практического здравоохранения и особенно фармацевтов по выявлению НПР в широкой клинической практике.

Неудовлетворительное заполнение форм-извещений о НПР и ПОБЛС также связано с недостаточным уровнем знаний субъектов обращения ЛС в этой области.

В нашей стране недооценивается роль пациентов в системе мониторинга эффективности и безопасности, не проводится информационная и образовательная работа с населением по данной проблеме.

Сведения об эффективности и безопасности лекарств, полученные в предрегистрационных клинических исследованиях (КИ), могут подвергаться значительным изменениям при их применении в широкой клинической практике.

Поэтому мониторинг их эффективности и безопасности является важным аспектом деятельности как регуляторных органов,производителей ЛС, так и работников практического здравоохранения.

Все перечисленные проблемные аспекты требуют разработки методических подходов, направленных на оптимизацию системы контроля эффективности и безопасности лекарственных средств отечественного производства, что и явилось основополагающей целью данного диссертационного исследования.

90

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными базами по теме данной научной работы явились кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии (заведующая кафедрой – доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна) Института профессионального образования (до 2013 г. - Факультета послевузовского профессионального образования врачей; директор – доктор медицинских наук,

профессор Ших Евгения Валерьевна) ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.

Сеченова Минздрава России (ректор – доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Глыбочко Петр Витальевич) и ОАО «Химико-

фармацевтический комбинат «Акрихин» (президент – Ян Виллем Слоб).

В соответствии с поставленными целью и задачами, планируемое исследование состояло из 4 основных блоков (табл. 2.1):

Блок I - Комплексный систематический анализ показателей

эффективности, безопасности и качества ЛС отечественного производства.

Автором проведен ретроспективный анализ отчетов Росздравнадзора по итогам государственного контроля качества, мониторинга безопасности и проведения клинических исследований ЛС за период с 2010 г. по 2013 г., опубликованных в открытом доступе на сайте www.roszdravnadzor.ru.

Данный временной интервал был выбран ввиду того, что с 2010 г., согласно Стратегии национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года,

утвержденной Указом Президента РФ, создана и совершенствуется Система государственного контроля качества ЛС в Российской Федерации [147].