2.6.2.2. Механизм действия гормонов, рецепторы которых обладают каталитической активностью

Рецепторы ряда сигнальных молекул, таких как инсулин, ИФР1, фактор роста эпидермиса (ФРЭ), тромбоцитарный фактор роста (ТФР) локализованы в наружных клеточных мембранах. Домен белкарецептора, связывающий ту или иную сигнальную молекулы, расположен на внешней стороне мембраны. Его второй домен, расположенный на внутренней стороне клеточной мембраны, обладает каталитической активностью. Оба домена связаны между собой участком полипептидной цепи, пронизывающим мембрану. Связывание рецептора с сигнальной молекулой приводит к изменению конформации рецептора и активации каталитического домена, который проявляет при этом протеинкиназную активность, причем фосфорилирует белки по остаткам тирозина. Высказано предположение, что фосфорилирование одного или нескольких внутриклеточных белков лежит в основе формирования метаболического ответа клетки на воздействие соответствующего биорегулятора, однако это предположение до настоящего времени не доказано. Интересно, что во всех изученных случаях рецептор, обладающий тирозинкиназной активностью, способен к аутофосфорилированию, однако опять же не установлено связи между эффектом аутофосфорилирования рецепторов с формированием метаболического ответа клетки.

После связывания лиганда многие каталитические рецепторы переходят внутрь клетки путем эндоцитоза в так называемых «окаймленных пузрьках». Возможно, таким путем происходит перенос домена, обладающего тирозинкиназной активностью, в новый участок клетки, что может иметь значение для формирования ответа клетки на воздействие сигнальной молекулы, но доказательств этого пока также не существует. Не исключено, что этот эндоцитозный захват лигандрецепторного комплекса просто играет определенную роль в разрушении сигнальных молекул или служит механизмом уменьшения числа рецепторов на поверхности клеток.

2.7. Механизмы регуляции чувствительности клеток к воздействию гормонов и других сигнальных молекул

Длительное воздействие на клетки молекул, являющихся внешними регуляторными сигналами, в особенности при их высокой концентрации, сопровождается снижением чувствительности клеток к этим биорегуляторам. Этот эффект получил название десенситизации ( десенсибилизации ) клеток, иногда используется термин «адаптация» клеток.

Десенситизация клеток к химическим сигналам может осуществляться с помощью различных механизмов, реализуемых или на уровне рецепторов, или на уровне пострецепторных механизмов формирования клеточного ответа.

При длительном воздействии на клетку гормонов белков, например, инсулина, или белковых факторов роста ( ЭФР) часть гормонрецепторных комплексов подвергается эндоцитозному захвату, тем самым количество рецепторов на поверхности клеток уменьшается. В дальнейшем эти гормонрецепторные комплексы могут полностью разрушаться в лизосомах, однако в ряде случаев в эндосомах происходит диссоциация гормонрецепторного комплекса и высвобожденный рецептор может вновь поступать в мембрану. Тем не менее и в последнем случае часть времени рецептор находится внутри клеток и не взаимодействует с гормоном, циркулирующим во внеклеточной среде. Этот эффект известен под названием «секвестрация рецепторов».

Рецепторы в составе мембран могут подвергаться обратимой химической модификации, причем в модифицированной форме рецептор теряет способность взаимодействовать со своим лигандом сигнальной молекулой. Наиболее известным вариантом химической модификации рецепторов является их фосфорилирование, таким путем регулируется функция bадренэргических рецепторов. Но это не единственный способ изменения химической структуры рецепторов, обсуждается в качестве варианта десенситизации метилирование рецепторов.

Десенситизация клеток может быть связана с изменениями в структуре, а значит и в функционировании Gбелков. Так, было показано, что при длительном воздействии простагландина PGE1 на фибробласты, регуляторной эффект которого реализуется через аденилатциклазную систему с участием Gsбелков, клетки теряли чувствительность не только к PGE1, но и к другим сигнальным молекулам, эффект которых реализуется с участием Gsбелков. Проведенные исследования показали, что в данном случае десенситизация фибробластов связана с изменениями в Gsбелках. Высказано предположение что суть этих изменений заключается в их фосфорилировании, хотя нельзя исключить и других вариантов их химической модификации.

Вероятно, в клетках существуют и другие механизмы, обеспечивающие их десенситизацию, функционирующие в клетках на более поздних этапах формирования метаболического ответа; по крайней мере они уже обнаружены в бактериальных клетках.