2.6. Механизм действия гормонов и других сигнальных молекул

Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, воздействуют на клетки, корректируя в них ход обменных процессов. Эта коррекция метаболизма может базироваться на изменении количества различных белков в клетке: структурных белков, белковферментов или транспортных белков, или же на изменении функциональной активности клеточных белков, в особенности на изменениях эффективности катализа и трансмембранного переноса различных веществ.

Механизм действия гормонов в значительной мере зависит от физикохимических свойств молекул гормонов. Гормоны белковой природы, гормоныпептиды, гормоныпроизводные аминокислот за исключением иодированных тиронинов, как и родственные по химической природе другие сигнальные молекулы, обладая гидрофильными свойствами, не способны проникать через наружные мембраны клеток. Рецепторы этих биорегуляторов локализованы на внешней стороне наружной клеточной мембраны, поэтому требуется специальный механизм, обеспечивающий трансформацию внеклеточного регуляторного сигнала в сигнал внутриклеточный. Как правило, это связано с синтезом в клетке соединений, выступающих в качестве внутриклеточных мессенджеров или «вторых вестников», обеспечивающих формирование метаболического ответа клеток на внешний регуляторный сигнал.

Гормоны стероидной природы и иодированные тиронины, имеющие гидрофобные свойства, могут проникать через наружную мембрану внутрь клеток и , связываясь со своими рецепторами в цитозоле или ядре, сами участвуют в формировании метаболического ответа клеток на внешний регуляторный сигнал, в связи с чем эти биорегуляторы не нуждаются в посредниках типа «вторых вестников».

Регуляторный эффект гормонов первой группы базируется в первую очередь на изменении функциональной активности уже имеющихся в клетке белков, тогда как в основе регуляторных эффектов гормонов стероидов и иодированных тиронинов в первую очередь лежит изменение эффективности экспрессии генов и на этой основе изменение количества белков в клетке. Безусловно, при воздействии гормоновбелков, гормоновпептидов и гормоновпроизводных аминокислот также может происходить изменение эффективности экспрессии генов, но это результат воздействия на геном клеток модифицированных белковрегуляторов, структура которых обычно изменяется при опосредованном участии внутриклеточных мессенджеров.

2.6.1. Механизм действия гормонов, рецепторы которых локализованы в цитозоле или ядре ( Цитозольный механизм действия )

К сигнальным молекулам, рецепторы которых расположены в цитозоле или даже в ядре клеток относятся, вопервых, гормоны стероидной природы, такие как кортизол, альдостерон, тестостерон или эстрадиол, вовторых, гормоны щитовидной железы иодированные тиронины: трииодтиронин ( Т3 ) и тетраиодтиронин ( Т4 или тироксин ), в третьих, кальцитриол и , четвертых, ретиноевая кислота производное витамина А. Молекулы этих соединений гидрофобны и поэтому могут свободно проникать через наружную клеточную мембрану в цитозоль клетки. Не исключено, однако, что процесс проникновения этих гормонов в клетку более сложен, чем до сих пор предполагалось. По крайней мере, для кортизола было показано наличие в наружной клеточной мембране специального белка переносчика, осуществляющего «снятие» кортизола с белка транскортина, ответственного за перенос этого гормона плазмой крови, и перемещение молекулы гормона через наружную клеточную мембрану.

Стероидные гормоны, поступив в цитозоль, взаимодействуют там со своими рецепторами. Рецепторы представляют собой полидоменные белкигликопротеиды, имеющие в своем составе около 800 аминокислотных остатков. В рецепторе для любого стероидного гормона имеется три домена: Сконцевой домен имеет в своей структуре центр, обеспечивающий высокоспецифичное связывание конкретного стероидного гормона; центральный домен, обеспечивающий связывание рецептора со специфическим участком ДНК в регуляторной зоне того или иного гена; Nконцевой домен, обеспечивающий активацию или торможение транскрипции соответствующего гена. В клетках содержится до 10 000 молекул белковрецепторов для каждого стероидного гормона ( это около 0,01% от общего количества белков в клетке ). В отсутствии гормона с центральным ДНКсвязывающим доменом рецептора связан специальный белокингибитор, препятствующий проникновению рецептора в ядро через поры в ядерной мембране.

Связывание гормона с Сконцевым доменом рецептора приводит к изменению конформации всей молекулы белкарецептора, причем белокингибитор покидает рецептор, освобождая таким образом его центральный домен. Это взаимодействие рецептора с гормоном получило название «активация рецептора». Образовавшиеся гормонрецепторные комплексы поступают в ядро, где и взаимодействуют с гормончувствительными сайтами в различных частях ДНК. Как уже упоминалось, за специфичность этих взаимодействии отвечает центральный домен активированного рецептора. Принято считать, что гормонрецепторные комплексы взаимодействуют с генами в районе транскрипционных энхансеров, а Nконцевые домены этих комплексов принимают непосредственное участие в регуляции эффективности транскрипции соответствующих генов, активируя или ингибируя эти процессы.

Ответ клетки на воздействие стероидного гормона часто двухстадийный. На первом этапе под прямым влиянием гормонрецепторных комплексов изменяется эффективность транскрипции небольшого количества генов, ответственных за синтез в клетке немногих регуляторных белков так называемый «первичный ответ». На втором этапе синтезированные регуляторные белки в свою очередь изменяют эффективность транскрипции других генов, в результате чего в клетке изменяется количество белковферментов, белковпереносчиков, структурных белков , отвечающих за формирование метаболического ответа клетки на воздействие гормона « вторичный ответ». Например, при воздействии кортизола на гепатоциты на первом этапе в клетках изменяется содержание семи белков, причем содержание 6 из них увеличивается, а 1 уменьшается. На втором этапе изменяется содержание многих белковферментов, в том числе и ферментов, ответственных за подготовку аминокислот к использованию в глюконеогенезе, а также ферментов глюконеогенеза.

В разных типах клеток один и тот же гормон может вызвать различные метаболические ответы, хотя рецепторы в них имеют, повидимому, одинаковую структуру. Дело в том, что каждый ген в клетке находится под контролем сразу нескольких регуляторных белков, одним из которых и является активированный стероидом рецептор. Поскольку в клетках разных типов гены находится под контролем различных тканеспецифичных наборов белковрегуляторов, разные типы клеток и дают различный ответ на воздействие одного и того же гормона.

Принято считать, что и иодированные тиронины (Т3 и Т4) действуют по сходному механизму. По крайней мере, для них также было показано наличие белковрецепторов в цитозоле и ядре, взаимодействие гормонов с этими рецепторами, поступление образовавшихся гормонрецепторных комплексов в ядро и их взаимодействие с ДНК.

Мало разработан вопрос о возврате клетки в исходное состояние после воздействия гормонов этого типа. Безусловно, образовавшееся дополнительное количество белков может быть устранено за счет действия протеиназ. Однако вопрос о том, каким образом гормонрецепторный комплекс уходит с регуляторной зоны гена остается открытым.