Дизэритропоэтические анемии, развивающиеся вследствие

Преимущественного повреждения клеток-предшественниц

Миелопоэза и/или эритропоэтинчувствительных клеток

Дизэритропоэтические анемии вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот.

Мегалобластические анемии. К ним относится большая группа наследственных врожденных и приобретенных анемий, развивающихся в результате нарушения синтеза ДНК и РНК в эритрокариоцитах. Во всех случаях дизэритропоэтических анемий наблюдается переключение нормобластического типа кроветворения на патологический – мегалобластический тип, когда в костном мозге и периферической крови наряду с нормоцитами появляются патологические формы эритроцитов – мегалобласты и мегалоциты.

Витамин-В₁₂-дефицитные анемии.

Впервые эту анемию описал Аддисон (1849), а Бирмер (1873) назвал ее «прогрессирующей пернициозной» (гибельной, злокачественной) анемией. Главными причинами этой разновид­ности дизэритропоэтической анемии могут быть:

1) недостаточное поступление в организм витамина В₁₂ с продуктами питания;

2) нарушение усвоения витамина В₁₂ в организме.

Витамин В₁₂ (цианкобаламин) содержится в животных продуктах: мясе, печени, поч­ках, сыре, яйцах, молоке, где он связан с белком. При кулинарной обработке и в процессе пе­реваривания в желудке он освобождается от белка и, будучи в свободном состоянии, образует комплекс с гликопротеином желудка (внутренним фактором Касла), который всасывается в кровь в подвздошной кишке. Цианкобаламин называют «внешним фактором». Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2-5 мкг. В организме запасов витамина В₁₂ много – 3-5 мг, что может хватить на 3-4 года. Дефицит цианкобаламина вследствие нарушения и/или снижения его всасывания может быть результатом следующих причин:

1) Уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора Касла (при гипоплазии или аплазии слизистой желудка в результате хронического гастрита, наследственных изменений синтеза гастромукопротеина или его дефицита вследствие резекции желудка и т.п.);

2) Нарушения всасывания комплекса цианкобаламин-гастромукопротеин в подвздошной кишке (чаще всего при повреждении клеток слизистой подвздошной и тощей кишки при энтеритах, резекциях, аномалиях рецепторов или клеток кишки, контактирующих с витамином В₁₂, опухолей кишки);

3) Повышенного расхода витамина В₁₂ (при беременности, когда эмбриональный «мегалобластический» тип кроветворения у плода сменяется на нормобластический, вследствие чего увеличивается потребление цианкобаламина и фолиевой кислоты из организма матери);

4) Конкурентного использования витамина В₁₂ в кишечнике паразитами и микроорганизмами (инвазия широкого лентеца – дифиллоботриоз, когда паразит поглощает витамин В₁₂, или множественные дивертикулы тонкого кишечника, когда его микрофлора накапливается в дивертикулах и утилизирует цианкобаламин);

5) Нарушение транспорта витамин в силу наследственно обусловленного дефицита белка-транскобаламина;

6) Нарушение усвоения цианкобаламина костным мозгом (лейкозы, метастазы опухоли в костный мозг, лучевая болезнь и другие).

Патогенез. Витамин В₁₂ имеет две коферментные формы: метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в обеспечении нормального эритробластического кроветворения, а 5-дезоксиаденозилкобаламин – в регуляции синтеза жирных кислот и образовании янтарной кислоты из метилмалоновой, необходимых для нормальной деятельности нервной системы.

Метилкобаламин необходим для образования тетрагидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты), участвующей в образовании тимидинфосфата. Последний включается в ДНК эритрокариоцитов и других интенсивно делящихся клеток. Недостаток тимидинфосфата, сочетающийся с нарушением включения в ДНК уридина и оротовой кислоты, ведет к нарушению синтеза и структуры ДНК, а это вызывает расстройство процессов деления и созревания эритроцитов – они увеличиваются в размерах (мегалобласты и мегалоциты). Образующиеся в этих условиях клетки эритроидного ряда характеризуются укороченным сроком жизни, низкой митотической активностью, слабой резистентностью. Большая их часть (до 50% против 10% в норме) разрушается в костном мозге (неэффективный эритропоэз). К тому же, из одного эритробласта образуется 8 нормоцитов, в то время как из одного мегалобласта – только два мегалоцита. В связи с этим резко снижается количество эритроцитов в периферической крови.

Проявления. В костном мозге обнаруживаются мегалоциты и мегалобласты (размер клеток более 12-15 и 15 мкм, соответственно), содержащие большое количество гемоглобина в сочетании с замедленной дифференцировкой ядра, много базофильных и мало оксифильных эритроцитов, вследствие чего картина окрашенного костного мозга получила наименование «синего костного мозга». Ядра мегалобластов имеют признаки дегенерации. Указанные изменения в клетках эритрона сочетаются с нарушениями дифференцировки костномозговых клетках миелоидного ряда: миелобластов, миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов, размер которых также увеличен. Наблюдается полисегментированность нейтрофилов. Обычно число мегакариоцитов нормальное, но в тяжелых случаях отмечается снижение их количества с качественными изменениями в ядрах, напоминающие таковые в ядрах мегалобластов.

В периферической крови снижено количество эритроцитов (иногда менее 1,010¹²/л). Часть из них большого (до 10-12 мкм в поперечнике) размера – макроциты, иногда мегалобласты и мегалоциты, эритроциты с тельцами Жолли и кольцами Кебота, характерны анизоцитоз (с преобладанием макроцитоза), пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктуация цитоплазмы. Цветовой показатель выше единицы из-за высокой насыщенности эритроцитов Hb, но общее содержание Hb в единице объема крови снижено. Количество ретикулоцитов уменьшено, как и число лейкоцитов и тромбоцитов, а содержание билирубина повышено вследствие усиленного гемолиза таких эритроцитов.

В₁₂-дефицитная анемия, как правило, сопровождается другими признаками В₁₂-авитаминоза: изменениями в желудочно-кишечном тракте (в связи с нарушением митотических процессов) – гунтеровский глоссит, полированный язык (атрофия его сосочков), стоматит, гастроэнтероколит; неврологической симптоматикой – поражение. Последнее связано с нарушениями в обмене высших жирных кислот в нервной системе. Дело в том, что вторая метаболически активная форма витамина В₁₂ – 5-дезоксиаденозилкобаламин регулирует синтез жирных кислот, катализируя образование янтарной кислоты из метилмалоновой. Дефицит 5-дезоксиаденозилкобаламина обусловливает накопление избытка метилмалоновой кислоты, нарушающей метаболизм жирных кислот. Некоторые из них, в частности пропионовая кислота, нака­пливаются в избытке. У других кислот изменяется молекулярная структура. Это ведет к нарушению образования миелина и повреждению нейронов головного и спинного мозга: появляются психические расстройства (бред, галлюцинации), развивается дегенерация задних и боковых рогов спинного мозга (фуникулярный миелоз), спинномозговых, черепно-мозговых и периферических нервов (шаткая походка, парестезии, онемение конечностей, болевые ощущения и т.п.).