Гемолитические анемии

Они развиваются вследствие преобладания интенсивности процессов разрушения эритроцитов (эритродиерез) над эритропоэзом. Встречаются примерно в 7% случаев. По происхождению они делятся на врожденные и приобретенные. Формирование усиленного эритродиереза обусловлено:

1) Изменением метаболизма и структуры мембран, стромы эритроцитов и молекулы Hb;

2) Повреждающим действием химических, физических и биологических факторов гемолиза на мембрану эритроцитов;

3) Замедлением движения эритроцитов в межсинусовых пространствах селезенки, что способствует их разрушению макрофагами;

4) Усилением фагоцитарной активности макрофагов.

К врожденным относят гемолитические анемии, которые обусловлены определенными генетическими дефектами структуры мембран (мембранопатии), ферментов (энзимопатии) или молекулы гемоглобина (гемоглобинопатии).

Среди мембранопатий выделяют два вида гемолитических анемий:

1) белково-зависимые (микросфероцитоз, эллиптоцитоз-овалоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз, болезнь «Rh-нуль»);

2) липидозависимые (акантоцитоз).

К энзимопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическими дефектами в системе ферментов, регулирующих энергетический обмен эритроцитов: гликолиз, пентозофосфатный шунт, системы глютатиона и метаболизма адениннуклеотидов.

Наконец, среди гемоглобинопатий практическое значение имеют талассемии и гемолитические анемии с нарушением первичной структуры цепей гемоглобина (серповидно клеточная и другие формы гемолитических анемий).

Мембранопатии. Причина – генетический дефект, передающийся по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному механизму от родителей потомкам.

Патогенез. Гемолиз эритроцитов развивается вследствие дефекта в липидной (липидозависимые) или белковой (белково-зависимые мембранопатии) фракции цитоплазматической мембраны. К ним относятся: (1) наследственный микросфероцитоз, (2) эллиптоцитоз (овалоцитоз), (3) стоматоцитоз, (4) пиропойкилоцитоз, (5) болезнь «Rh-нуль», (6) акантоцитоз, (7) гемолитические анемии, вызванные дефицитом лецитин-холестеринацилтрансферазы или изменениями жиро-кислотного состава липидов мембран эритроцитов.

Микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шаффара). Патогенез данной формы гемолитической анемии обусловлен снижением содержания в мембране эритроцитов белка спектрина или изменением его структуры, а также дефектом кальций зависимой АТФ-азы. Этих дефектов вполне достаточно для того, чтобы резко повысилась проницаемость мембраны для ионов натрия, кальция и воды. Далее эритроцит гидратируется, приобретает сферическую форму, теряет эластические свойства плазмолеммы и не способность менять свою форму при прохождении по микроциркуляторному руслу, особенно в синусах селезенки. Такие эритроциты лишаются части своей поверхности и превращаются в сфероциты малого размера (микросфероцитоз). Они живут не 120 дней, как нормоциты, а всего 10-15, часто подвергаются агрессии со стороны макрофагов и гемолизируются, вследствие чего и развивается гемолитическая анемия.

Патогенез других видов мембранопатий (эллиптоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз) в целом аналогичен микросфероцитозу (дефицит спектрина и других фракций липопротеидного комплекса, нарушение формы и размеров эритроцитов, повышение проницаемости для ионов и воды, снижение механической, температурной и осмотической резистентности клеток, ускоренный их гемолиз и развитие гемолитической анемии).

Болезнь «Rh-нуль». Патогенез этой формы анемии связан с наследственным отсутствием в мембране эритроцитов антигенов системы «резус». Эти антигены относятся к липопротеидам. Их отсутствие нарушает структурные особенности мембраны и приводит к ускоренному ее разрушению.

Патогенез липидозависимых мембранопатий (мишеневидные эритроциты, акантоцитоз и другие формы гемолитических анемий) обусловлен дефектами в липидной фракции мембран – дефицит ненасыщенных жирных кислот, фосфолипидов и холестерина. Такие измененные эритроциты характеризуются пониженной резистентностью к различным воздействиям (изменению осмотического давления, температурному, механическому факторам) и ускоренным гемолизом.

Энзимопатии. На сегодняшний день установлены более 20 ферментозависимых реакций альтернативных путей метаболизма эритроцитов, сопровождающихся их преждевременным гемолизом. Патогенез большинства энизимопатий связан с нарушением гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона и метаболизма адениннуклеотидов. У человека чаще всего встречается гемолитическая анемия, обусловленная дефектом ферментов гликолиза – пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктозокиназы и других. Поломка в системе гликолиза ведет к дефициту АТФ и развитию нарушений трансмембранного транспорта ионов и воды. Эритроциты гидратируются, увеличиваются в размерах и гемолизируются. К тому же только в эритроцитах в процессе гликолиза образуется большое количество 2,3-дифосфоглицерата, который, взаимодействуя с бета-цепями гемоглобина, способствует повышению диссоциации оксигемоглобина и транспорту кислорода тканям. Снижение активности ферментов гликолиза нарушает эти процессы и ведет к развитию или усугублению гипоксии.

Другой часто встречающейся формой энзимопатии является гемолитическая анемия, обусловленная снижением активности ферментов пентозофосфатного цикла, в ходе которого образуется восстановленная форма НАДФ, необходимая для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион является обязательным компонентом антиоксидантной системы эритроцитов, обеспечивающей нейтрализацию перекисей. Это предотвращает перекисное свободно радикальное окисление липидов мембран (ПСОЛ) и предохраняет их от микроразрушений липопротеидных комплексов. Формирование последних ведет к увеличению проницаемости мембран к ионам и воды со всеми вышеописанными последствиями. Среди всех нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наибольшую практическую значимость имеют аномалии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В системе глютатиона описан дефицит трех ферментов: глютатионсинтетазы, глютатионредуктазы и глютатионпероксидазы. Аномалии ферментов системы глютатиона характеризуются активацией перекисного окисления липидов мембран эритроцитов с повреждением их целостности и проницаемости.

Нарушение активности ферментов систем гликолиза, пентозофосфатного цикла и глютатиона сокращает продолжительность жизни эритроцитов и снижает их устойчивость к факторам гемолиза. В первом случае речь идет о внесосудистом внутриклеточном гемолизе с участием макрофагов преимущественно печени и селезенки, в остальных – преимущественно о гемолизе внутри сосудов. У некоторых людей с дефектами ферментов пентозофосфатного цикла и системы глютатиона внутрисосудистый гемолиз эритроцитов существенно усиливается при употреблении в пищу конских бобов (фавизм) или лекарственных препаратов, обладающих свойствами окислителей (сульфаниламиды, фтивазид, ПАСК, противомалярийные средства нитрофуранового ряда, противоглистные и другие).

Гемоглобинопатии. Это наследственные гемолитические анемии вследствие нарушения в синтезе одной из цепей глобина или замены одной или нескольких аминокислот в его молекуле. У взрослого здорового человека молекула гемоглобина на 95% представлена Hb-A₁ (А – от первой буквы английского слова adult – взрослый), на 3,5-4% Hb-A₂ и на 1-1,5% Hb-F. В каждую молекулу Hb входят четыре полипептидных цепочки, содержащие в целом 574 аминокислот и обозначаемых буквами греко-латинского алфавита: , , J и S. Hb-A состоит из двух альфа- и двух бета-цепочек; Hb-A₂ – из вух - и двух S-цепей; Hb-F – из двух - и двух J. Альфа-цепи образованы 141 аминокислотой, остальные (-, S- и J-цепочки) состоят каждая из 146 аминокислот. Таким образом, все типы Hb состоят из альфа-цепей и какой-либо другой комплиментарной цепи, отличающейся от альфа-цепочки количеством аминокислотных остатков и молекулярной массой. В связи с этим свойства различных фракций Hb отличаются друг от друга. Например, Hb-F имеет большую устойчивость в щелочной среде и большее сродство к кислороду, чем Hb-А.

Нарушение синтеза в одной или нескольких цепях глобина или изменения соотношения этих цепей называется талассемией. Так как существует 4 цепочки глобина (, , J и S) и в каждой молекуле гемоглобина может быть различное сочетание этих цепочек, число талассемий велико. Чаще встречаются альфа- и бета-талассемии (нарушения в синтезе соответствующей цепи). В патогенезе талассемий основное значение имеет освобождение сопутствующей несбалансированной цепи глобина, последующая ее агрегация и выпадение в осадок в гиалоплазме эритроцита. Это сопровождается нарушением синтеза необходимого количества Hb. Такие эритроциты имеют меньшую продолжительность жизни и разрушаются еще в костном мозге и селезенке.

Другой формой гемоглобинопатий является серповидно клеточная гемолитическая анемия (или любая другая форма гемолитической анемии, обусловленная наличием аномальных гемоглобинов). Серповидно клеточная анемия наследуется по полудоминантному типу и возникает в результате мутации структурного гена. Это ведет к замене глютамина в положении 6 от N-конца бета-цепи глобина на валин. Эритроциты с такой заменой имеют вид серпа. В серповидных эритроцитах снижается растворимость восстановленного гемоглобина. В норме восстановленный Hb-А растворяется в два раза хуже, чем его оксиформа. В серповидно измененных эритроцитах растворимость аномального гемоглобина уменьшается в 100 раз. В серповидных эритроцитах под микроскопом обнаруживаются кристаллы аномального Hb размером 1,5-2 мкм. Клиническое проявление аномалии Hb наблюдается в условиях гипоксии.

Приобретенные гемолитические анемии. Причинами приобретенных гемолитических анемий являются факторы (1) физического, (2) химического и (3) биологического характера.

Среди физических факторов ведущее значение имеет механическое повреждение эритроцитов искусственными клапанами сердца, протезами сосудов, ригидными трубками при использовании аппарата искусственного кровообращения, при стремительных марш-бросках (маршевая гемоглобинурия – травматизация эритроцитов в капиллярах стоп), длительном спазме артериол, тромбообразовании, воздействии высоких температур (ожоги), изменении осмотического давления (трансфузия гипотонических растворов).

Из химических факторов на первое место следует поставить «гемолитические яды»: соединения свинца, меди, мышьяка, фосфора и т.п., лекарственные препараты, содержащие нитриты, сульфаниламиды и другие. Большинство гемолитических агентов имеет биологическое происхождение: яды грибной, змеиный, пчелиный, токсины микроорганизмов и паразитов.

Среди всех приобретенных гемолитических анемий самое существенное значение имеют иммунные анемии. Выделяют аутоиммунные, аллоиммунные, трансиммунные и гетероиммунные гемолитические анемии, обусловленные нарушением регуляции или поражением иммунной системы, формированием антител под действием различных агентов, антител, поступающих в организм человека из вне (переливание иногруппной крови) или в организм плода через плаценту.

В развитии гемолитических анемий имеют значение дефицит витамина E (в связи с усиленным образованием в мембране эритроцитов продуктов перекисного окисления липидов, укорачивающих продолжительность жизни клеток красной крови), гиперспленизм (усиленным разрушением эритроцитов макрофагами селезенки), внутрисосудистое разрушение мембраны эритроцитов токсинами стрептококков, стафилококков, клостридий, малярийными плазмодиями и т.п.

Патогенез. Большинство гемолизирующих факторов разрушает либо фосфолипидную, либо белковую структуру мембраны, в результате чего ее проницаемость резко повышается. В эритроциты устремляются ионы натрия, кальция, вода и другие соединения, накапливаются продукты метаболизма, что ведет к их гипергидратации, набуханию, увеличению размера и потере формы (вместо двояковогнутого диска он превращается в сфероцит). Ранимость клеток усиливается – такие гипергидратированные эритроциты гемолизируются или внутри сосудистого русла, или становятся объектами фагоцитоза для макрофагов в печени и селезенке (внесосудистый гемолиз).

Проявления гемолитической анемии. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, однако, при выраженных гемолитических кризах из-за истощения фолиевой кислоты возможно появление мегалобластического типа кроветворения. Обнаруживаются признаки разной степени активации эритропоэза, увеличивается масса костного мозга за счет эритроидного его ростка, изменяется соотношение миелоидно-эритроцитарного ростков (вместо обычного соотношения 3:1 становится 1:1 или даже 1:3). Возможно истощение регенераторной способности костного мозга и развитие аплазии (например, при микросфероцитозе Минковского-Шаффара).

В периферической крови выраженность анемии определяется тяжестью процесса.

1) При гемолитических кризах содержание Hb может упасть до 50 и менее г/л.

2) Количество эритроцитов снижено в разной степени, лишь при талассемии анемии может не быть вследствие выраженной активации эритропоэза.

3) Ретикулоцитоз (до 5-6%), что типично для состояния после гемолитического криза.

4) Количество Hb в отдельном эритроците близко к норме, за исключением некоторых хронических гемолитических анемий, когда цветовой показатель может оказаться ниже 0,85.

5) Характерны анизоцитоз (от микросфероцитоза при болезни Минковского-Шаффара до макроцитоза при истощении фолиевой кислоты в результате массивных гемолитических кризов), анизохромия и пойкилоцитоз (особенно для наследственных гемолитических анемий).

6) Анизохромия и полихроматофилия – наличие в периферической крови эритроцитов различной степени зрелости, а также окраска кислыми и основными красками различных участков одного и того же эритроцита.

7) Типичным для всех гемолитических анемий является большая или меньшая степень билирубинемии – в результате усиленного гемолиза в плазме увеличено содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина. При хронических гемолитических анемиях повреждаются гепатоциты, и нарушается ферментативный процесс глюкуронизации непрямого и образование прямого билирубина.

8) При массированном гемолизе эритроцитов (гемолитический криз) картина крови может осложняться развитием эритропоэтического стресса (см. выше).