Патофизиология лейкоцитов

Защитная функция крови осуществляется системой лейкоцитов и вырабатываемых ими и другими клетками и тканями биологически активными веществами цитокинами – лизоцимом, иммуноглобулинами, комплементом, пропердиновой системой белков, интерферонами. Лейкоциты – микрофаги, лимфоциты и моноциты – подвижные макрофаги (а также фиксированные и полуфиксированные тканевые макрофаги) переносятся с током крови в очаг воспаления, где осуществляют функцию фагоцитоза, формирования естественных за­щитных барьеров, удаления и обезвреживания поврежденных клеток, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности. Бактерицидная и бактериостатическая функция выполня­ется выше указанными защитными белками. К защитным функциям следует отнести также способность крови к свертыванию.

Согласно современным представлениям родоначальницей всех форменных элементов крови является стволовая полипотентная кроветворная клетка, которая дает потомство полипотентных клеток, способных к дифференцировке по всем направлениям кроветворения (клетки первого класса). Второй класс – это класс полипотентных и бипотентных клеток, так называемые колониеобразующие единицы бластов для эритроцитов, гранулоцитов, мегакариоцитов, моноцитов, (КОЕ-ЭГММ), далее КОЕ гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного, мегакариоцитарного рядов. В дальнейшем образуется клетка-предшественница миелопоэза (созревание отдельных клеток белой крови – лейкоцитопоэз представлено на схеме 4).

Клетка предшественница миелопоэза дает потомство клеток третьего класса – класс унипотентных клеток: КОЕ-моноцитов, КОЕ-гранулоцитов, КОЕ-эритроцитов, КОЕ-мегакариоцитов. Потомство Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов формируется из третьего класса унипотентных клеток, которые генерируются КОЕ бластных клеток первого и второго класса и КОЕ селезенки. Напомним, что унипотентные клетки – это клетки, которые дифференцируются только в направлении одного определенного ростка кроветворения.

Созревание клеток белой крови. Среднее время дифференцировки от миелобласта до зрелого нейтрофила составляет 8-11 суток (4-11 митозов). Из этого времени на период дифференцировки от миелоцита до зрелого нейтрофила приходится 48 час. Регуляторами гранулопоэза являются интерлейкины, колониестимулирующие факторы (КСФ) и некоторые другие цитокины, которые вырабатывается моноцитами и остальными макрофагами, предварительно простимулированными лимфоцитами, включая Т-лимфоциты, эндотелиоцитами, другими клетками, а также антикейлонами (данные таблицы 1).

Наиболее изученными цитокинами, являющимися специфическими регуляторами лейкопоэза, являются мульти-КСФ (или КСФ-ЭГММ, или интерлейкин-3 – ИЛ-3), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (КСФ-ГМ), макрофагальный КСФ (КСФ-М), гранулоцитарный КСФ (КСФ-Г), а также фактор стволовой клетки [Stem Cell Factor (SCF)]. На пролиферацию и дифференциацию клеток-предшественниц лейкопоэза оказывает влияние ИЛ-1, который стимулирует синтез макрофагами КСФ-ГМ и КСФ-Г. Неспецифическими стимуляторами лейкопоэза являются такие БАВ, как лейкотриены LT B₄ и LT C₄. Торможение лейкопоэза происходит под влиянием ИЛ-10, ИЛ-13, фактора некроза опухоли- (-ФНО), трансформирующего фактора роста- (-ТФР), лактоферрина, кислого изоферритина, простагландинов группы E₁ и E₂, гранулоцитарный кейлон из зрелых и полузрелых нейтрофилов.

Основные механизмы регуляции пролиферации и дифференцировки лимфоцитов находятся под контролем самих лимфоцитов, прежде всего Т-хелперов. Наиболее мощное влияние на лимфопоэз, оказывают цитокины ИЛ-2 (фактор роста для Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (фактор роста для В-лимфоцитов), а также интерлейкины-5-7, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15 и другие.

Общее количество циркулирующих в организме лейкоцитов (основная масса которых представлена нейтрофилами) равно 10 млрд. – 10¹⁰, а скорость их воспроизводства может достигать 120 млрд. в сутки, что составляет примерно 0,5% от всего числа белых клеток. Основной резерв гранулоцитов приходится на костный мозг, где депонировано около 98% всех клеток. Только 2% приходится на сосудистое депо гранулоцитов, которые концентрируются вдоль стенок кровеносного русла. В костном мозге находятся не только зрелые, но и созревающие формы гранулоцитов – палочкоядерные, метамиелоциты, миелоциты, которые при выраженной стимуляции миелоидного ростка костного мозга могут выходить в кровь. Пристеночный сосудистый пул лейкоцитов содержит только зрелые клетки.

Продолжительность жизни гранулоцитов – в среднем около 6 часов. Нейтрофил циркулирует в крови около 4 час, а, попадая в ткани, остается жизнеспособным еще в течение 6 час. Эозинофил живет два, моноцит – 72 час, лимфоцит – от нескольких дней до многих десятков лет. За нормальный показатель числа лейкоцитов в периферической крови здорового человека принимается величина в 4-9 млрд. в одном литре (4-910⁹/л).

Схема 4

СХЕМА ЛЕЙКОЦИТОПОЭЗА И ТРОМБОЦИТОПОЭЗА

СТВОЛОВАЯ ПОЛИПОТЕНТНАЯ КРОВЕТВОРНАЯ КЛЕТКА КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩАЯ ЕДИНИЦА ГРАНУЛОЦИТАРНОГО-ЭРИТРОЦИТАРНОГО- МАКРОФАГАЛЬНОГО-МЕГАКАРИОЦИТАРНОГО РОСТКОВ (КОЕ-ГЭММ) КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩИЕ ЕДИНИЦЫ ЛИМФОЦИТОВ МОНОЦИТОВ МЕГАКАРИОЦИТОВ ГРАЛУЛОЦИТОВ (КОЕ-Л) (КОЕ-М) (КОЕ-МГ) (КОЕ-Г) Т-, В-ЛИМФОБЛАСТ МОНОБЛАСТ МЕГАКАРИОБЛАСТ МИЕЛОБЛАСТ БАЗОФ., НЕЙТРОФ., ЭОЗИНОФ. Т-, В-ПРОЛИМФОЦИТ ПРОМОНОЦИТ ПРОМЕГАКАРИОЦИТ ПРОМИЕЛОЦИТ Т- , В-ИММУНОЦИТ МОНОЦИТ МЕГАКАРИОЦИТ МИЕЛОЦИТ Т-ЦИТОТО- ПЛАЗМОЦИТ МЕТАМИЕЛОЦИТ КСИЧЕС- ЧЕСКИЙ ЛИМФО- ПАЛОЧКОЯДЕРНЫЙ ЦИТ СЕГМЕНТОЯДЕРНЫЙ

Изменения в системе лейкоцитов могут проявляться (1) количественно, (2) качественно (или функционально) и (3) в характере лейкоформулы. Количественные изменения выражаются:

1) лейкопениями;

2) лейкоцитозами;

3) лейкемоидными реакциями.

Качественные изменения проявляются возникновением гемобластозов, или лейкозов, которые представляют собой самостоятельные заболевания, имеющие определенные причины, патогенез, проявления и требующие специального лечения. В отличие от гемобластозов, отклонения в количестве лейкоцитов и изменения в лейкоцитарной формуле не явля­ются самостоятельными заболеваниями, а свидетельствуют лишь о наличии патологического процесса в организме. Эти изменения бесследно исчезают по мере выздоровления человека.

Лейкопения. Лейкопения – состояние, характеризующееся снижением количества лейкоцитов в единице объема крови ниже 410⁹/л.

Этиология. По происхождению лейкопении могут быть первичными, или врожден­ными, и вторичными, или приобретенными. К наследственным лейкопениям (чаще всего нейтропениям) относятся следующие виды:

1) постоянная наследственная нейтропения (хроническая идиопатическая нейтропения);

2) периодическая, или циклическая, наследственная нейтропения;

3) наследственная моноцитопения – синдром Хигаши-Чедиака.

Приобретенные лейкопении возникают под действием определенных причин:

1) физических агентов – ионизирующая радиация, рентгеновское излучение, чрезмерная инсоляция и т.п.,

2) химических веществ:

А. Поизводственного характера (бензол, тетраэтилсвинец, инсектициды и т.п.):

Б. Лекарства (цитостатики, сульфаниламиды, барбитураты, иммунодепрессанты);

В. Некоторых пищевых продуктов (например, перезимовавших злаков, пораженных грибками);

3) биологических факторов (вирусы, риккетсии, микробы, пара­зиты; биологически активные вещества, высвобождающихся по мере развития шока, стресса, например, катехоламины, лейкотоксины и т.п., а также некоторые цитокины (дефицит одних и избыток других интерлейкинов).

Развитие лейкопении связано со следующими патогенетическими механизмами:

1) нарушением или угнетением процесса лейкопоэза;

2) усиленным разрушением лейкоцитов в сосудистом русле или в органах кроветворения;

3) перераспределением лейкоцитов в сосудах;

4) повышенной потери лейкоцитов;

5) гемодилюцией.

I. Нарушение или угнетение образования нормальных лейкоцитов может быть результатом:

1) генетического дефекта лейкопоэза (включая иммунодефицитные состояния), отсут­ствие на поверхности мембран лейкоцитов специфических рецепторов, например, интегринов и селектинов (мембранопатии) или дефицита ферментов (энзимопатии) и т. п.;

2) расстройства механизмов гуморальной регуляции лейкопоэза либо ограничение участия в этих механизмах известных цитокинов (гипотиреоз, гипокортицизм, снижение уровня лейкотриенов, дефицит колониестимулирующих факторов – КСФ-Г, КСФ-ГМ, КСФ-М и/или ИЛ-3-5, ИЛ-8) или снижение чувствительности к ним клеток лейкоцитарного ростка гемопоэза, а также избыток цитокинов – ингибиторов лейкопоэза, например, ИЛ-6

3) недостатка компонентов, необходимых для лейкопоэза (например, белков, фосфолипидов, аминокислот, витамина В₁₂, фолиевой кислоты и других);

4) угнетения лейкопоэза метастазирующей в костный мозг опухоли или других размножающихся здесь опухолей из клеток костного мозга.

Расстройство лейкопоэза может касаться всех его ростков (например, при действии ионизирующей радиации) либо одного или нескольких из них: агранулоцитоз, моноцитопения, лимфоцитопения.

II. Лейкопения вследствие усиленного разрушения лейкоцитов встречается при действии на них антилейкоцитарных антител, химических агентов или проникающей радиации.

III. Лейкопении вследствие перераспределения лейкоцитов в различных регионах сосудистого русла носят временный характер. Они встречаются при (1) шоке (анафилактическом, травматическом, постгеморрагическом и т.д.); (2) после тяжелой мышечной работы (число лейкоцитов увеличивается в капиллярах мышц, кишечнике, почек и легких и снижа­ется в остальных органах); (3) во время феномена краевого стояния лейкоцитов на обширных территориях сосу­дов (разлитом перитоните, плеврите, флегмоне и т.п.).

IV. Повышенная потеря лейкоцитов при наличии свищей лимфатических сосудов и стволов, плазмо- и лимфоррее, ожогах, гнойных процессах.

V. Гемодилюционная лейкопения встречается редко. Она является следствием гиперволемии в результате трансфузии большого объема плазмы, плазмозаменителей, физиологических растворов, тока жидкости в кровеносное русло из тканей (при гиперальдостеронизме, гипергликемии, гиперальбуминемии).

В периферической крови возможно равномерное снижение лейкоцитов, включая молодые формы (палочкоядерные нейтрофилы), возможно снижение отдельных форм: нейтропения, моноцитопения, лимфоцитопения, анэозинофилия. Лейкопения нередко сочетается с признаками дегенерации лейкоцитов (в большей мере это касается нейтрофилов и моноцитов): пойкилоцитоз, анизоцитоз, пикноз ядер, кариорексис, вакуолизация, зернистость цитоплазмы; возможен ядерный сдвиг влево или вправо. Значение лейкопений состоит в том, что снижается резистентность организма к инфекциям и опухолевому росту. Наиболее часто встречающиеся в клинической практике лейкоцитопении представ­лены в таблице 5.

Среди них особую группу составляют нейтропении – состояния, когда число нейтрофилов не достигает 1,810⁹/л. Уменьшение количества нейтрофилов до 110⁹/л повышает риск возникновения инфекционных заболеваний, а до 0,510⁹/л сопровождается тяжелейшим иммунодефицитом с гнойными осложнениями. По механизму развития нейтропении разделяют на 4 вида:

1) Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге (например, врожденные, иммунные, токсические и другие);

2) Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь (в связи с мембранопатиями, синдром «ленивых» лейкоцитов и т. п.);

3) Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле вследствие ускоренного их разрушения (например, при гиперспленизме, синдроме Хигаши-Чедиака, токсическом, иммунном и аутоиммунном разрушениях и т. п.);

4) Нейтропении, обусловленные перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.

Самой тяжелой формой нейтропении является агранулоцитоз, когда число гранулоцитов снижается до 0,7510⁹/л. Причинами острых агранулоцитозов являются химические вещества, включая медикаменты, ионизирующее излучение, вирусы (грипп, гепатит и другие). По механизму развития выделяют (1) миелотоксический, (2) имммунный, (3) аутоиммунный агранулоцитозы.

Лейкоцитозы. Лейкоцитозы - это состояния, которые характеризуются увеличением числа лейкоцитов в периферической крови выше 9 млрд. в 1 л (910⁹/л). Выделяют физиологические и патологические, или реактивные, лейкоцитозы. Первые характеризуются (1) небольшим повышением числа клеток в единице объема; (2) кратковременностью; (3) отсутствием изменений в лейкоформуле. В физиологических условиях наблюдается пищевари­тельный, миогенный, эмоциональный лейкоцитоз, лейкоцитоз при беременности, у новорож­денных, при потере организмом жидкости (обильное потоотделение и т.п.).

Причинами реактивного лейкоцитоза являются патологические факторы физического (малые дозы радиации, травмирующие агенты и другие), химического (алкоголь, некоторые лекарственные препараты, гипоксемия, ацидоз), биологического характера:

1) вирулентные и погибшие вирусы, бактерии, риккетсии, паразиты;

2) комплексы антиген-антитело;

3) повышен­ный уровень в организме биологически активных веществ:

а) лейкопоэтинов,

б) колониестимулирующих факторов, лимфокинов и других цитокинов,

в) гистамина,

г) продуктов распада нуклеиновых кислот.

В основе развития лейкоцитозов лежат следующие патогенетические механизмы:

1) Стимуляция нормального процесса лейкопоэза и ускоренного выхода лейкоцитов из органов кроветворения в периферическую кровь;

2) Опухолевая активация лейкопоэза при гемобластозах;

3) Перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле, включая высвобождение маргинального пула;

4) Гемоконцентрация – сгущение крови.

Таблица 5.