ПАЦИЕНТ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ

Васкулопатия сердечного трансплантата

Диагностика васкулопатии сердечного трансплантата

Основным методом скринингового обследования для выявления изменений в коронарных артериях пересаженного сердца является ангиографическое исследование. Первое коронароангиографическое исследование, как правило, проводят в течение короткого времени после операции трансплантации сердца с целью выявления возможных патологических изменений в донорском сердце, что особенно важно, если возраст донора более 35 лет. В дальнейшем повторные коронароангиографические исследования проводятся с частотой 1–2 раза в год.

В связи с тем, что изменения в коронарных артериях при васкулопатии трансплантата характеризуются развитием диффузных, протяженных, концентрических стенозов, ангиографическая диагностика может быть затруднена в связи с отсутствием «референсных», неизмененных сегментов. Выявление «неровностей» внутреннего просвета коронарных артерий, использование компьютерных программ для количественного анализа изображений и сравнение с результатами предыдущих исследований позволяют улучшить чувствительность метода. При этом пораженные сегменты с компенсаторной вазодилатацией (негативное ремоделирование артериальной стенки), как правило, не выявляются при коронароангиографическом исследовании.

Дополнительное внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) коронарных артерий повышает чувствительность и специфичность рентгеноангиографического исследования как в выявлении исходных изменений в донорском сердце, так и для ранней диагностики васкулопатии трансплантата. Выявление увеличения толщины интимы коронарных артерий >0,5 мм в течение первого года после трансплантации сердца свидетельствует о высоком риске смерти или развитии гемодинамически значимых сужений просвета артерий трансплантата в течение следующих 5 лет. Недостатками метода ВСУЗИ коронарных артерий являются высокая стоимость, возможность развития перипроцедурных осложнений и необходимость дополнительной специальной подготовки персонала.

При отсутствии прогрессирования изменений в коронарных артериях трансплантата в течение 5 лет после операции, особенно у больных с почечной недостаточностью, повторные коронароангиографические исследования можно выполнять реже.

Учитывая высокую частоту развития рестенозов и вероятность развития новых очагов поражения у реципиентов сердца, особенно после проведения баллонной ангиопластики, повторное коронаро-

51

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

ангиографическое исследование следует проводить не позже чем через 6 месяцев после процедуры ангиопластики.

Дисфункция эндотелия является ранним проявлением васкулопатии сердечного трансплантата и может быть диагностирована при помощи измерения резерва коронарного кровотока и эндотелийзависимой вазодилатации. Метод оценки резерва коронарного кровотока позволяет диагностировать ранние нарушения в микроциркуляторном русле, даже при отсутствии изменений в крупных эпикардиальных артериях. Показано, что выявление сниженного резерва коронарного кровотока является предиктором развития васкулопатии трансплантата и нарушения сократительной функции желудочков трансплантата в течение последующих 2 лет.

Сопутствующие заболевания (например, почечная недостаточность) и ряд трудностей технического характера могут затруднить проведение инвазивного ангиографического исследования. Среди неинвазивных методов ранней диагностики васкулопатии трансплантата наиболее информативны радиоизотопные методы оценки перфузии миокарда, стресс-эхокардиографическое исследование с добутамином и тканевое допплеровское исследование сократительной функции миокарда.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВАСКУЛОПАТИИ ТРАНСПЛАНТАТА

ISHLT CAV0 (васкулопатия сердечного трансплантата не значимая): ангиографических изменений не выявлено

ISHLT CAV1 (легкая): стеноз ствола ЛКА < 50%, основных ветвей

<70%, или любой ветви < 70% (включая диффузное сужение) без дисфункции трансплантата

ISHLT CAV2 (умеренная): стеноз ствола ЛКА > 50%, основных ветвей >70%, или любой ветви второго порядка >70% без дисфункции трансплантата

ISHLT CAV3 (выраженная): стеноз ствола ЛКА >50%, двух и более основных ветвей >70%, или любой ветви второго порядка >70% во всех трех основных бассейнах; или ISHLT CAV1, или ISHLT CAV2

в сочетании с дисфункцией трансплантата (определяемая как ФИЛЖ

<45%, обычно в сочетании с нарушением локальной сократимости ЛЖ), или признаки значимой рестриктивной диастолической дисфункции

52

Васкулопатия сердечного трансплантата

Факторы риска и профилактика васкулопатии сердечного трансплантата

Ранняя профилактика является наиболее эффективным способом предупреждения развития нежелательных сердечно-сосудистых событий, обусловленных васкулопатией трансплантата.

Профилактика васкулопатии трансплантата включает предупреждение повреждения эндотелия донорского сердца при его заборе и имплантации, профилактику острого отторжения и цитомегаловирусной инфекции, а также уменьшение воздействия «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Курение у больных после трансплантации сердца является фактором риска развития не только васкулопатии трансплантата, но и онкологических осложнений иммуносупрессивной терапии, и в связи с этим отказ от курения имеет важное значение у этих больных.

В общей популяции ожирение является фактором риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Данные о влиянии ожирения на выживаемость больных после трансплантации сердца неоднозначны. С одной стороны, тяжелая застойная сердечная недостаточность, являющаяся основным показанием для трансплантации сердца, сопровождается кахексией и снижением веса тела; в крупных исследованиях было показано, что у больных сердечной недостаточностью корреляция между весом тела и выживаемостью – прямая. С другой стороны, у больных после трансплантации сердца ожирение развивается на фоне приема кортикостероидов, в меньшей степени – вследствие гиподинамии и избыточного употребления легкоусвояемых углеводов с пищей. В этих случаях доказана связь ожирения с риском развития сахарного диабета, артериальной гипертонии и дислипидемии, которые, в свою очередь, могут негативно влиять на прогноз. Несмотря на отсутствие доказательств того, что снижение избыточного веса сопровождается снижением риска развития васкулопатии трансплантата, больным после пересадки сердца показаны физические тренировки и диета с низким содержанием животных жиров и легкоусвояемых углеводов.

Вирусные инфекции, особенно цитомегаловирусная инфекция, являются фактором риска развития васкулопатии трансплантата. Несмотря на то, что специфические противовирусные средства (антицитомегаловирусный иммуноглобулин, ганцикловир и валганцикловир) обладают высокой эффективностью против цитомегаловируса, нет убедительных данных о том, что их применение снижает риск развития васкулопатии трансплантата.

Вероятность развития сахарного диабета у больных после трансплантации сердца достаточно высока и достигает 30% в течение

53

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

1-го года после операции. Факторами риска развития сахарного диабета являются нарушенная толерантность к глюкозе в предоперационном периоде, семейная предрасположенность, ожирение, а также прием ингибиторов кальциневрина и кортикостероидов в качестве иммуносупрессивной терапии. По сравнению с циклоспорином, такролимус в большей степени повышает риск развития сахарного диабета. В исследованиях показано, что между уровнями гликозилированного гемоглобина в крови и выраженностью васкулопатии в коронарных артериях пересаженного сердца существует положительная корреляция. В связи с этим строгий контроль уровней глюкозы в крови является важным фактором профилактики развития васкулопатии трансплантата.

Артериальная гипертония повышает риск развития васкулопатии трансплантата. Назначение антагонистов кальция эффективно снижает вероятность развития васкулопатии трансплантата. Совместное назначение с антагонистами кальция ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента позволяет более эффективно контролировать уровни артериального давления и улучшать отдаленный прогноз после пересадки сердца.

Особенности иммуносупрессивной терапии и риск развития васкулопатии сердечного трансплантата

Частота развития васкулопатии трансплантата на фоне приема циклоспорина А или такролимуса существенно не отличается. В то же время, по сравнению с азатиоприном, использование микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином А и кориткостероидами замедляет прогрессирование увеличения толщины интимы коронарных артерий трансплантата сердца в течение первого года после операции. В связи с этим микофенолата мофетил сейчас назначается гораздо чаще, чем азатиоприн. Наиболее перспективными с точки зрения профилактики развития и прогрессирования васкулопатии сердечного трансплантата являются ингибиторы сигнала пролиферации эверолимус и сиролимус, на фоне которых, при прямом сравнении с азатиоприном, отмечается значительное замедление прогрессирования увеличения толщины интимы коронарных артерий трансплантата при наблюдении в течение 12 и 24 месяцев. Результаты опубликованных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с низким риском отторжения трансплантата замена ингибиторов кальциневрина на сиролимус в течение 2 лет после трансплантации сердца может сопровождаться снижением риска развития и прогрессирования васкулопатии сердечного трансплантата без увеличения риска развития отторжения. Механизмы благоприятного влияния ингибиторов пролиферативного сигнала – сироли-

54

Васкулопатия сердечного трансплантата

муса и эверолимуса – связывают с их способностью предотвращать развитие нежелательного ремоделирования артериальной стенки и пролиферацию неоинтимы, являющихся ключевыми механизмами развития васкулопатии трансплантата [Poston R.S. еt al., 1999; Poon M. еt al., 1996; Marx S.O. еt al., 1995]. Ингибиторы кальциневрина, в свою очередь, наоборот, могут стимулировать продукцию ряда факторов роста, которые могут участвовать в механизмах развития васкулопатии сердечного трансплантата [Denton C.P. et al., 1999]. При этом следует отметить, что отсутствие доказанного положительного влияния на выживаемость ограничивает широкое применение ингибиторов пролиферативного сигнала.

Дополнительные лекарственные средства для профилактики васкулопатии трансплантата

и нежелательных сердечно-сосудистых событий

Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, вынуждены пожизненно получать иммуносупрессивную терапию, основу которой составляют лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном. В связи с высоким риском нежелательных лекарственных взаимодействий, при лечении этих пациентов стараются максимально избегать неоправданных назначений других лекарственных средств. Вместе с тем, в последние годы появились данные о том, что дополнительное профилактическое назначение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов), а также антитромбоцитарных средств и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА), по крайней мере в отдельных подгруппах пациентов, может способствовать снижению риска развития нежелательных сердечно-сосуди- стых и атеротромботических событий и улучшению отдаленного прогноза.

Статины

Болезнь коронарных артерий трансплантированного сердца характеризуется диффузной пролиферативной васкулопатией, ограниченной артериями трансплантированного сердца, и связана с развитием инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушением ритма и внезапной смертью. Помимо антипролиферативных и иммуносупрессивных препаратов при лечении реципиентов сердца рутинно применяют статины с целью профилактики и лечения васкулопатии трансплантата.

Изучение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы in vitro показало, что эти препараты подавляют активность клеток – натуральных килле-

55

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

ров [Ogawa N. et al., 1996]. Эти находки указывают на наличие иммуномодулирующей роли статинов при лечении острого отторжения и коронарной васкулопатии. Позднее результаты были подтверждены в экспериментальных исследованиях на животных: статины оказывали влияние на выраженность БКАПС вне зависимости от их липидоснижающего эффекта [Kobashigawa J.A. et al., 1995; Wenke K. et al., 1997]. Учитывая результаты исследований in vitro и в эксперименте, было высказано предположение о возможности такого же эффекта при трансплантации сердца в клинике.

Одно из первых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показало, что 12-месячное лечение правастатином приводит к улучшению годичной выживаемости и снижению количества нежелательных событий, связанных с БКАПС или отторжением. Kobashigawa et al. (1995) сравнивали результаты у 47 пациентов, получавших правастатин 40 мг/день, начиная с 1–2-й недели до 12 месяцев после ТС, и 50 пациентов контрольной группы, получавших плацебо.

В сравнении с контрольной группой, у пациентов, получавших правастатин, была лучшая годичная выживаемость (78 и 94% соответственно, р = 0,025), меньше случаев отторжения сердца с нарушением гемодинамики (14 и 3 пациента соответственно, р = 0,005) и меньше случаев васкулопатии трансплантата, обнаруженной при ангиографическом исследовании или при аутопсии (10 и 3 пациента соответственно, р = 0,0049). Кроме того, было установлено достоверное снижение естественной цитотоксичности при лечении правастатином в сравнении с плацебо (9,8 против 22% специфического лизиса соответственно).

Результаты ряда других исследований подтвердили позитивный эффект статинов при трансплантации сердца.

В исследование Wenke К. и соавт. (1997) были включены 35 пациентов, получавших помимо диеты, в течение 4 лет после ТС, 5–20 мг/день симвастатина, и 37 пациентов, которым была назначена только диета. В сравнении с группой не получавших симвастатин, у реципиентов на терапии статинами была лучше выживаемость (70,3 против 88,6% соответственно, р = 0,05) и лучше результаты коронароангиографического исследования сосудов трансплантата через 4 года после ТС (42,3 и 14,6% соответственно, р = 0,045). Хотя количество случаев умеренного и средней тяжести отторжения в обеих группах достоверно не различалось, все же в контрольной группе имела место тенденция в сторону увеличения числа случаев отторжения с развитием сердечной недостаточности трансплантата, в сравнении с группой реципиентов, принимавших статины (113,5 и 2,8% соответственно, р = 0,1).

56

Васкулопатия сердечного трансплантата

Holscherman H. и соавт. (2000) оценивали динамику тканевого фактора моноцитов и индикаторы коагуляции (D-димер, фибриноген, фрагменты протромбина 1+2 (F1+2) и тромбин-антитромбин у 15 реципиентов сердечного трансплантата, которые получали симвастатин 10 мг/сут. Спустя 7 дней после начала лечения активность тканевого фактора моноцитов снизилась со 195 (40–570) до 50 (10– 330) МЕ/106 клеток, р < 0,02. Достоверная корреляция имела место между снижением исходной активности тканевого фактора и снижением уровня фибриногена (г = 0,71, р < 0,005).

Mehra M.R. и соавт. (2002) сравнивали эффект приема в течение года правастатина 20 мг/день у 24 реципиентов сердца или симвастатина 10 мг/день у 26 реципиентов, с результатами у 37 пациентов, не принимающих статины. В обеих группах у пациентов, принимавших статины, было выражено достоверное снижение степени тяжести отторжения, оцениваемой по результатам биопсии, в сравнении с группой без статинов (0,74 ± 0,04 и 0,78 ± 0,03 против 0,96 ± 0,05 для правастатина, симвастатина и контроля соответственно, р < 0,05 для обеих групп в сравнении с контролем). У реципиентов, принимавших статины, была лучшая выживаемость (92 и 91% для симвастатина и правастатина против 80% у не принимавших статины, р = 004).

Wenke K. и соавт. (2003) сообщили о результатах 8-летнего проспективного исследования реципиентов после ТС. В сравнении с группой реципиентов, не принимавших статины, у пациентов на фоне приема этих препаратов было меньше случаев посттрансплантационной коронарной васкулопатии, (59,5 и 88,6% соответственно, HR 0,24, 95% ДИ 0,08–0,71, р < 0,006) спустя 8 лет после ТС. Позднее эти же авторы сообщили о результатах уже 11-летнего наблюдения этих пациентов. Сравнение групп, не принимавших статины и получающих статины, показало, что у последних было меньше случаев БКАПС (73,9 и 34,6% соответственно, р < 0,01) и выше выживаемость (56,8 и 77,0% соответственно, р < 0,05) через 11 лет после ТС [Wenke K. et al., 2003].

В исследовании See Jr.V.Y. и соавт. (2003) назначали 25 реципиентам сердечного трансплантата аторвастатин 10–20 мг/день (12 больных) или обычную терапию (13 пациентов). Не было достоверных различий в исходном количестве повреждений коронарных артерий, выявляемых с помощью внутрисосудистого ультразвука: 4,3 ± 1,0 против 4,9 ± 1,3 соответственно. В группе аторвастатина и контроле р = 0,19. Через 1 год после ТС в контрольной группе было большее число повреждений (7,8 ± 3,0 против 5,7 ± 1,8 соответственно, р = 0,04) и больше новых или прогрессирующих повреждений (4,2 ± 1,8 против 2,5 ± 1,7 соответственно, р = 0,02), чем в группе аторвастатина.

57

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

O’Rourke B. и соавт. (2004) назначали 52 пациентам в срок 3 мес.– 12 лет после ТС флувастатин 40 мг/день или плацебо (27 пациентов). В результате не обнаружено различий в средних значениях диаметра сегментов коронарных артерий, измеренных при КАГ и при количественном анализе коронароангиограмм. Однако при выделении группы пациентов в ранние (до 3 лет) сроки после ТС обнаружено, что у них достоверно меньше прогрессирование БКАПС при расчете на трех из 10 анализированных сегментов коронарных артерий.

Wu A.H. и соавт. (2005) провели анализ данных липидного регистра трансплантации сердца. В исследование включено 1186 пациентов, перенесших ТС. В сравнении с группой без статинов, у пациентов, получающих статины, было меньше случаев смерти (13,7 против 4% соответственно, р < 0,0001) и фатального отторжения (7,2 и 2,4% соответственно, р = 0,0001). При мультивариантном Сох регрессивном анализе применение статинов оказалось связанным только с риском смерти (HR 0,29, 95% ДИ 0,13–0,67, р = 0,004) и фатального отторжения (HR 0,27, 95% ДИ 0,09–0,78, р = 0,0005).

Stojanovics I. и соавт. (2005) исследовали 5-летние результаты ТС у 91 пациента, получавшего правастатин, и у 37 – не получавших. Гемодинамически значимые эпизоды отторжения произошли у 5 (5%) пациентов из группы правастатина и 4 (11%) пациентов группы контроля, т. е. имело место 50% снижение числа гемодинамически значимых эпизодов отторжения, р = 0,04. 3- и 5-летняя выживаемость в группе правастатина была достоверно выше, чем в контрольной группе (87 против 68% и 82 против 58% соответственно, р = 0,009).

Lubitz S.A. и соавт. (2006) анализировали результаты 220 успешных ТС. При одновариантном анализе было установлено, что лечение статинами было независимым параметром, связанным со снижением смертности (HR 0,53, 95% ДИ 0,40–0,70, р < 0,01).

Механизмы, при помощи которых статины осуществляют иммуномодулирующий и иммуносупрессивный эффекты, активно обсуждаются [Tona F. et al., 2012]. Помимо иммуномодулирующего действия, статины снижают уровень СРБ и проявляют противовоспалительные свойства [Шевченко О.П., Шевченко А.О., 2003]. СРБ является предиктором БКАПС. Уровень этого маркера связан со снижением выживаемости трансплантанта и худшими исходами ТС. Поскольку статины оказывают влияние на уровень СРБ, было высказано предположение, что статины могут быть полезны при трансплантации сердца, независимо от уровня липидов у этих пациентов.

Кроме того, статины улучшают функцию эндотелия коронарных сосудов у реципиентов сердца и подавляют активность воспаления в трансплантате. Это подтверждено снижением концентрации цитокинов (ФНО- , ИЛ-6 и растворимого рецептора ИЛ-2Р) в плазме кро-

58

Васкулопатия сердечного трансплантата

ви, полученной из коронарного синуса и аорты [Weis M. et al., 2001; Wallace C.K. et al., 2005].

Интересные результаты недавно получены при экспериментах на животных. Установлено, что ингибирование ИЛ-1 может быть эффективным как адъювантная терапия отторжения при трансплантации сердца [Simeoni E. et al., 2007]. Статины являются потенциальными ингибиторами некоторых интерлейкинов при трансплантации сердца [Weis M. et al., 2001; Holm T. et al., 2001].

Статины также подавляют экспрессию тканевого фактора моноцитами и уменьшают гиперкоагулянтный статус, который обычно имеет место у реципиентов сердца [Holschermann H. et al., 2000].

Применение статинов у реципиентов сердца связано с увеличением фракции изгнания, как и со снижением риска развития хронической почечной недостаточности, который у реципиентов сердечного трансплантата связан со смертностью. Эти множественные и позитивные эффекты статинов делают целесообразным их применение после операции трансплантации сердца [Jenkins G.H. et al., 1996; Lubitz S.A. et al., 2007].

В нескольких исследованиях in vitro и в эксперименте было показано участие матриксных металлопротеиназ в патогенезе васкулопатии трансплантата сердца, а также острого и хронического отторжения пересаженного сердца [Aharinejad S. et al., 2007; Suzuki J. et al., 2000]. Статины эффективно подавляют продукцию матриксных металлопротеиназ в органах и тканях [Nomura S. et al., 2005; Furman C. et al., 2004]. Благодаря действию на матриксные металлопротеиназы, статины могут подавлять развитие васкулопатии и отторжения сердца. Недавние исследования показали, что позитивное действие статинов в отношении подавления хронического отторжения и развития васкулопатии трансплантированного сердца может быть обусловлено уменьшением миграции гладкомышечных клеток [Stein W. et al., 2011].

Выраженность коронарного атеросклероза в донорском сердце является важным фактором, влияющим на результаты трансплантации. Сообщалось о случаях регрессирования коронарного атеросклероза под влиянием статинов. Недавно проведенные исследования показали, что статины препятствуют гиперплазии интимы коронарных артерий трансплантированного сердца и атеросклеротическим изменениям на модели трансплантации сердца у мышей [Grauhan O. et al., 2007; Nissen S.E. et al., 2006; Sipahi I. et al., 2006; Shirakawa I. et al., 2007].

Более того, рано начатое лечение статинами после ТС приводит к лучшей ближайшей и отдаленной выживаемости и достоверному снижению числа случаев васкулопатии трансплантата, ухудшения

59

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

функции органов и других нежелательных эффектов [Wenke K. et al., 2003; Mehra M.R. et al., 2002; Mehra M.R., Raval N.Y. 2004; Kobashigawa J.A. et al., 2005; Wenke K. et al., 2005]. Один из позитивных, но пока малоизученных эффектов статинов связан с улучшением микроциркуляции в трансплантированном сердце [Abu-Qaoud M.S. et al., 2012].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину

Прогрессирование васкулопатии сердечного трансплантата коррелирует с продолжительностью периода времени, прошедшего после трансплантации сердца, наличием артериальной гипертонии, возрастом донора и повышением уровней ОХс и триглицеридов на фоне приема иммуносупрессивной терапии. Прием ингибиторов АПФ и снижение уровней липидов в крови связывают со снижением риска развития васкулопатии сердечного трансплантата и, возможно, эти факторы могут способствовать регрессу изменений в коронарных артериях [Bae J.H. et al., 2006].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в развитии и прогрессировании изменений в сердечно-со- судистой системе, связанных с возрастом и рядом патологических состояний. Наиболее изучена роль этой системы в патогенезе сердечной недостаточности, артериальной гипертонии и атеросклерозе коронарных и периферических артерий. Доказано, что нарушение эндотелиальной функции и активация РААС индуцируют фенотипические изменения в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, которые приобретают секреторные свойства, приводя к накоплению коллагена в стенках крупных артерий и к развитию гипертрофии артериол. В результате отмечается увеличение системного сосудистого сопротивления и повышенная чувствительность артерий к вазоконстрикторным стимулам. Ангиотензин II оказывает прямое и косвенное негативное действие, вызывает дисфункцию эндотелия и напрямую способствует развитию гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки и ремоделированию сосудов [Simon G., 2004]. Являясь мощным вазоконстриктором и индуктором вазопрессина, ангиотензин II обладает способностью повышать уровни альдостерона, активировать симпатическую систему, стимулировать агрегацию тромбоцитов и подавлять активность противосвертывающей системы крови, стимулировать выброс провоспалительных цитокинов и активировать НАДФН-оксидазу, увеличивающую продукцию активных соединений кислорода в несколько раз [Desideri G. et al., 2003].

Действие ингибиторов АПФ связано с подавлением активности ангиотензинпревращающего фермента, в результате чего уровни ан-

60