ПАЦИЕНТ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ

Патологические состояния, обусловленные сочетанием различных факторов

тельных событий и является независимым фактором риска развития ишемической кардиопатии, внезапной смерти, сердечной недостаточности и мозгового инсульта.

У реципиентов трансплантированного сердца, как правило, отмечается нарушение диастолической функции. На фоне диастолической дисфункции могут возникать симптомы сердечной недостаточности при сохраненной фракции выброса. У большинства таких больных выявляются снижение податливости, замедление расслабления миокарда левого желудочка, снижение резерва коронарного кровотока, и, как следствие, повышение давления наполнения левого желудочка и повышение давления в малом круге кровообращения. На фоне физической нагрузки у таких больных отмечается повышение давления в легочной артерии, приводящее к появлению одышки и являяющееся причиной низкой толерантности к физическим нагрузкам. В итоге развивается застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся слабостью, одышкой и застоем в легочном круге кровообращения.

Другой важной особенностью артериальной гипертонии у реципиентов сердца является высокая частота сопутствующих заболеваний, усиливающих негативное влияние повышенного артериального давления: васкулопатии трансплантата, почечной недостаточности, сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и др. Эти заболевания и синдромы нередко сопутствуют друг другу и увеличивают риск смерти и нежелательных сердечно-сосудистых событий.

Показано, что чем выше абсолютный риск нежелательных событий, тем более выражен эффект гипотензивной терапии в данной популяции. Несмотря на то, что крупные исследования эффективности гипотензивной терапии у реципиентов сердца не проводились, предполагается, что благоприятное влияние на прогноз будет не уступать, а может, и превышать таковое по сравнению с основной популяцией.

Назначение гипотензивных средств в субоптимальных дозах из-за опасений развития побочных действий может быть одной из причин недостаточного контроля уровней артериального давления у реципиентов сердца. Так, сниженная активность рефлексов, связанных с барорецепторами, и зависимость сердечного выброса от объема внутрисосудистой жидкости повышают риск развития ортостатической гипотензии. Реципиенты трансплантированного сердца более чувствительны к гипонатриемии и гипокалиемии, в связи с чем на фоне приема диуретиков у них чаще развиваются мышечная слабость и нарушения ритма сердца. Нарушения функции печени и почек способствуют увеличению периодов полувыведения и нежелательному повышению концентраций активных метаболитов лекар-

111

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

ственных средств в крови и тканях организма. На фоне нарушений когнитивной функции или депрессии реципиенты нередко могут нарушать режим приема лекарственных средств.

В настоящее время в качестве гипотензивных средств используются диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы.

Действие бета-адреноблокаторов у пациентов после трансплантации сердца имеет свои особенности и в связи с этим их, вероятно, не следует рассматривать в качестве основных средств для гипотензивной терапии у таких пациентов.

Сравнение эффективности и переносимости лизиноприла и дилтиазема, назначаемых в монотерапии в течение года пациентам после трансплантации сердца с артериальной гипертонией, не выявило достоверных различий в выраженности гипотензивного действия, риске развития нежелательных событий или изменении уровня креатинина в крови [Brozena S.C. et al., 1996].

Распространено мнение, что преимущество в выборе гипотензивных средств следует отдавать дилтиазему в связи с тем, что на фоне его приема происходит снижение активности изофермента цитохрома P450 CYP3A4, что «позволяет снизить дозу ингибиторов кальциневрина благодаря их замедленному выведению» [Schroeder J.S. et al., 1993; Lindenfeld J. et al., 2005]. Однако такая точка зрения представляется спорной в связи с тем, что терапия артериальной гипертонии требует подбора доз и замены гипотензивных средств, что может привести к непредсказуемым изменениям концентрации иммуносупрессантов в крови. На наш взгляд, пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, наоборот, следует избегать назначений средств, которые могли бы вступать в лекарственные взаимодействия. Так, например, из ингибиторов АПФ предпочтение следует отдавать лизиноприлу, который, в отличие от других препаратов этого класса, не требует активации, метаболизируется в печени, а из статинов – розувастатину или флувастатину, которые, в отличие от симвастатина и аторвастатина, в меньшей степени оказывают влияние на активность изофермента CYP3A4.

Практически все антагонисты кальция подавляют активность изофермента CYP3A4 и мембранного гликопротеина P, приводя к повышению биодоступности иммуносупрессантов. Так, при приеме дилтиазема и верапамила концентрация в крови циклоспорина А и такролимуса может повышаться в 1,5–6 раз, предполагая уменьшение суточной дозы на 20–75%. Амлодипин, фелодипин и никардипин могут повышать концентрацию в крови циклоспорина А на 20–350%. Фелодипин и нифедипин повышают уровень такролимуса в крови на 50% [Tortorice K.L. et al., 1990].

112

Патологические состояния, обусловленные сочетанием различных факторов

Артериальная гипертония у пациентов после трансплантации сердца обусловлена сочетанным действием нескольких механизмов, в связи с чем ее бывает сложно контролировать при помощи монотерапии гипотензивных средств.

Общепризнано, что использование комбинированной терапии позволяет добиться эффективного безопасного снижения уровней артериального давления. Как было указано выше, в патогенезе артериальной гипертонии у реципиентов трансплантированного сердца участвует целый ряд механизмов, и совместное назначение нескольких лекарственных средств с разными механизмами действия в невысоких дозах позволяет добиться хорошего эффекта на фоне минимального риска развития побочных действий. Более того, при совместном назначении лекарственных средств разных классов может наблюдаться взаимная нейтрализация побочных действий.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

Класс I:

1.Адекватная гипотензивная терапия у больных после трансплантации сердца эффективно снижает риск развития нежелательных сердечнососудистых событий, включая смерть, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нарушения ритма.

Степень доказанности: C.

2.Целевые уровни для медикаментозной терапии: 140/90 мм рт. ст. Степень доказанности: C.

3.Модификация факторов образа жизни обязательна (нормализация веса, снижение потребления NaCl, адекватная физическая активность). Степень доказанности: C.

4.Выбор лекарственных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или при их непереносимости – блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) и антагонисты кальция.

Степень доказанности: C.

5.Комбинированная гипотензивная терапия позволяет использовать низкие дозы гипотензивных средств и более эффективна, чем монотерапия.

Степень доказанности: C.

6.Лечение сахарного диабета и контроль уровней липидов у всех больных АГ.

Степень доказанности: C.

113

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

7. У больных после трансплантации сердца уменьшение дозы или отмена кортикостероидов может сопровождаться снижением/нормализацией уровней АД.

Степень доказанности: C. Класс IIa:

1.Регулярное измерение АД, суточное мониторирование позволяет выявить гипертонию у больных после трансплантации сердца. Степень доказанности: C.

2.При непереносимости или недостаточной эффективности антагонистов кальция назначаются диуретики: тиазидовые у больных с сохранной функцией почек, петлевые – при снижении скорости клубочковой фильтрации.

Степень доказанности: C.

Неврологические нарушения

У больных, перенесших трансплантацию сердца, нередко могут развиваться неврологические осложнения, которые оказывают неблагоприятное влияние на прогноз больного и существенно ухудшают качество жизни. Как правило, неврологические осложнения не являются основной причиной смерти больных, перенесших трансплантацию сердца.

Самые частые неврологические осложнения операции по пересадке сердца включают:

–ишемический мозговой инсульт;

–геморрагический мозговой инсульт;

–преходящие судорожные припадки;

–развитие энцефалопатии;

–инфекции центральной нервной системы;

–периферические нейропатии.

Самыми частыми побочными действиями ингибиторов кальциневрина со стороны нервной системы являются:

–головные боли;

–тремор;

–нарушения сна.

Побочные действия ингибиторов кальциневрина зависят от дозы и уменьшаются при снижении дозы лекарственного средства.

114

Патологические состояния, обусловленные сочетанием различных факторов

На фоне общей тенденции неврологических осложнений трансплантации сердца к снижению, вероятность их развития в раннем периоперационном периоде остается неизменной. Частота очаговых нарушений мозгового кровообращения у больных, перенесших трансплантацию сердца, составляет примерно 9%, в то время как риск этих осложнений при проведении других хирургических вмешательств составляет, по данным разных авторов, 1–5%. Повышенный периоперационный риск развития неврологических осложнений при пересадке сердца может быть обусловлен использованием средств механической поддержки кровообращения. Имеются данные о безопасности назначения аспирина после операции трансплантации сердца, однако влияние такого назначения на риск развития ишемического мозгового инсульта неизвестно. Эпилептические припадки могут развиваться у 15% пациентов. Они развиваются, как правило, в периоперационном периоде вследствие локального ишемического повреждения головного мозга во время операции (аноксической энцефалопатии), токсического побочного действия ингибиторов кальциневрина или метаболических нарушений. Эпилептические припадки, развивающиеся в течение первого месяца после оперативного вмешательства, как правило, являются следствием токсического воздействия на центральную нервную систему или оппортунистической инфекции центральной нервной системы. Гипомагнезиемия, гипонатриемия и артериальная гипотония могут повышать риск развития эпилептических припадков, в то время как отмена ингибиторов кальциневрина или уменьшение их дозы может снижать риск их развития. Длительное назначение противосудорожной терапии используется редко. В случае показаний к противосудорожной терапии следует учитывать, что определенные противосудорожные лекарственные средства, такие как карбамазепин, фосфенитоин, фенитоин и фенобарбитал, могут повышать метаболизм ингибиторов кальциневрина, скорее всего, вследствие индукции ферментов, относящихся к системе печеночного цитохрома Р-450. В случае назначения вышеперечисленных лекарственных средств необходимо проводить мониторирование содержания ингибиторов кальциневрина в крови и коррекцию их дозы.

Энцефалопатии, развивающиеся в ранний постоперационный период, как правило, имеют множественные причины, в то время как энцефалопатии, развивающиеся в позднем периоде, являются следствием какого-то определенного неврологического нарушения. Циклоспорин и, возможно, такролимус могут вызывать так называемый обратимый лейкоэнцефалопатический синдром с поражением задних отделов мозга (PRES-синдром). Этот синдром

115

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

проявляется головными болями, нарушениями зрения и обмороками и характеризуется появлением очаговых повреждений в кортикальном и субкортикальном слое головного мозга, выявляемых при помощи методов магнито-резонансной томографии. Уменьшение дозы или отмена ингибиторов кальциневрина (или замена на другое лекарственное средство) в большинстве случаев сопровождается купированием этого синдрома, однако следует иметь в виду, что недостаточной и неадекватной иммуносупрессии следует избегать.

Частоту развития интракраниальных инфекций удалось снизить на фоне снижения доз иммуносупрессивных лекарственных средств (уменьшения иммуносупрессивной терапии). Инфекционные агенты, вызывающие эти инфекции, различаются в зависимости от периода времени, прошедшего после трансплантации сердца.

Заболевания периферической нервной системы могут развитаться как в раннем, так и в позднем периоде после трансплантации сердца. Брахиальная плексопатия вследствие особенности положения больного во время операционного вмешательства или повреждение малоберцового нерва, вызванные установкой внутриаортального баллона, являются интраоперационными осложениями. Сенсорная полинейропатия может развиваться у больных после трансплантации сердца на фоне сахарного диабета, почечной недостаточности или амилоидоза. Габапентин и трициклические антидепрессанты в данном случае назначаются достаточно часто, однако их влияние на отдаленный прогноз изучено недостаточно.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

Класс I:

1.Лечение эпилептоидных припадков/обмороков у больных после трансплантации сердца включает уменьшение дозы или отмену ингибиторов кальциневрина (при сохранении адекватной иммуносупрессии) и коррекцию гипомагнезиемии (если таковая выявлена).

Степень доказанности: С.

2.Развитие энцефалопатии в отдаленном периоде после трансплантации сердца предполагает консультацию невролога и проведение методов интракраниальной визуализации (КТ, МРТ) для выявления возможных причин.

Степень доказанности: С.

116

Патологические состояния, обусловленные сочетанием различных факторов

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

3. При развитии обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома с поражением задних отделов мозга (PRES-синдрома) показано

уменьшение дозы ингибиторов кальциневрина или их замена на другие лекарственные средства.

Степень доказанности: С. Класс IIb:

1. При сохранении эпизодов эпилептических припадков/обмороков на фоне уменьшения доз ингибиторов кальциневрина, ингибиторы

кальциневрина могут быть отменены и заменены на ингибиторы сигнала пролиферации (сиролимус, эверолимус).

Степень доказанности: С.

Сахарный диабет

Сахарный диабет достаточно распространен у больных, перенесших трансплантацию сердца (32% через 5 лет после трансплантации), и приводит к развитию и прогрессированию болезни коронарных артерий пересаженного сердца, повышает риск инфекционных осложнений и дисфункции сердечного трансплантата и оказывает неблагоприятное влияние на выживаемость [Montori V.M. et al., 2002]. Высокий риск развития сахарного диабета у реципиентов сердца связывают с приемом кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина. При этом на фоне приема такролимуса сахарный диабет развивается чаще, чем при приеме циклоспорина А [Knoll G.A. et al., 1999; Moore R. et al., 2003]. В связи с отсутствием данных о специфических особенностях лечения сахарного диабета у реципиентов сердца тактика лечения должна быть основана на общих рекомендациях, принятых для основной популяции, безусловно с учетом сопутствующих заболеваний и возможных лекарственных взаимодействий [Grant P.J. et al., 2013; Grant P.W. et al.,. 2014].

Факторами риска развития сахарного диабета после трансплантации сердца являются:

«Дотрансплантационные» факторы:

–наследственная предрасположенность к сахарному диабету;

–нарушенная толерантность к глюкозе;

–ожирение и метаболический синдром.

«Посттрансплантационные» факторы:

–иммуносупрессивная терапия;

117

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

–кортикостероиды;

–ингибиторы кальциневрина (на фоне приема такролимуса сахарный диабет может развиваться чаще, чем на фоне приема циклоспорина А).

Учитывая высокий риск развития сахарного диабета, оказывающего неблагоприятное влияние на прогноз и качество жизни, программа ведения больных после трансплантации сердца должна включать мероприятия по профилактике и ранней диагностике этого заболевания; больные сахарным диабетом должны получать адекватную терапию. Скрининговые исследования для выявления сахарного диабета включают определение уровней гликозилированного гемоглобина, определение уровней глюкозы в крови натощак и тест на толерантность к глюкозе (табл. 10). Периодичность этих измерений определяется индивидуальными факторами риска больного и особенностями иммуносупрессивной терапии. Больным с выявленным сахарным диабетом не реже одного раза в год показано проведение обследования с целью выявления возможных осложнений сахарного диабета.

Медикаментозная терапия сахарного диабета должна проводиться совместно с врачом-эндокринологом и в соответствии с современными рекомендациями по лечению сахарного диабета (табл. 11). Немедикаментозная терапия для профилактики и лечения сахарного диабета у реципиентов сердечного трансплантата включает поддержание нормального веса тела, соблюдение диеты и физические тренировки.

При выявлении факторов риска или установке диагноза сахарного диабета следует пересмотреть режим иммуносупрессии и по возможности снизить дозировку или исключить лекарственные

118

Патологические состояния, обусловленные сочетанием различных факторов

Таблица 11

Целевые уровни гипотензивной, гиполипидемической и гипогликемической терапии у больных сахарным диабетом

средства, обладающие диабетогенным действием, но только в том случае, если изменения в медикаментозной терапии не будут ухудшать эффективности иммуносупрессии. Известно, что кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина повышают толерантность к глюкозе и обладают диабетогенным действием – в связи с этим реципиентам сердечного трансплантата с сахарным диабетом и высоким риском развития сахарного диабета указанные лекарственные средства назначаются в невысоких дозах или заменяются на альтернативные.

Артериальная гипертония и дислипидемия существенно ухудшают прогноз у больных сахарным диабетом и повышают риск развития осложнений; адекватная гипотензивная терапия, прием статинов и немедикаментозные методы профилактики позволяют снизить риск нежелательных событий у реципиентов сердечного трансплантата с сахарным диабетом.

Нарушения липидного обмена

Гиперлипидемия является важным фактором риска развития васкулопатии сердечного трансплантата, цереброваскулярной болезни и заболеваний периферических артерий [Kobashigawa J. et al., 1998; Johnson M.R., 1992]. Нарушения липидного обмена часто выявляются у реципиентов трансплантированного сердца (по данным литературы – в 60–81%) [Herzig K. et al., 1999; Ballantyne C.M. et al., 2003; Kobashigawa J. et al., 1998]. Специфическими факторами, способствующими развитию гиперлипидемии после трансплантации сердца, являются назначение иммуносупрессивных средств (ингибиторы кальциневрина, преднизолон, сиролимус и эверолимус), петлевых диуретиков, а также развитие почечной недостаточности [Akhlaghi F. et al., 2002; Eisen H.J. et al., 2003; Taylor D.O. et al., 2001].

В объединенных Рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по атеросклерозу пациентам после

119

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

трансплантации солидных органов посвящен отдельный раздел, где говорится о том, что у пациентов после трансплантации органов имеется предрасположенность к развитию как артериальной васкулопатии трансплантата, так и к атеросклерозу и атеротромбозу, следствием которых может быть острая ишемия. Дислипидемия у этих больных развивается чаще всего на фоне сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома и хронической почечной недостаточности.

Иммуносупрессивная терапия оказывает неблагоприятное действие на метаболизм липидов. Прием кортикостероидов сопровождается увеличением веса, ухудшением инсулиновой резистентности и приводит к повышению уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов. Ингибиторы кальциневрина повышают активность липазы печени, снижают активность липопротеиновой липазы и блокируют рецепторы липопротеинов низкой плотности, затрудняя обратный транспорт атерогенных липопротеинов. Неблагоприятное влияние на метаболизм липидов у циклоспорина выражен в большей степени, чем у такролимуса. Сиролимус, являющийся структурным аналогом такролимуса, вызывает дислипидемию примерно у половины пациентов, принимающих его.

С точки зрения рекомендаций по профилактике нежелательных сердечно-сосудистых событий, пациенты после трансплантации сердца относятся к группе лиц с высоким риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий и должны следовать соответствующим рекомендациям по образу жизни.

Статины у больных после трансплантации сердца, получающих иммуносупрессивную терапию, оказывают такое же влияние на уровни липидов, как и у других пациентов из общей популяции. Результаты опубликованных исследований свидетельствуют о том, что прием статинов сопровождается снижением смертности, риска развития онкологических осложнений и васкулопатии трансплантата независимо от исходных уровней липидов и выраженности гиполипидемического действия у реципиентов не только сердца, но и почечного трансплантата [Kobashigawa J.A. et al., 1995; Wenke K. et al., 1997; Navaneethan S.D. et al., 2009].

При назначении статинов пациентам после трансплантации сердца следует учитывать вероятные лекарственные взаимодействия. Так, например, циклоспорин и такролимус метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, и при использовании таких статинов, как симвастатин или аторвастатин, повышается риск развития миопатии. В то же время флувастатин, питавастатин, правастатин и розувастатин в меньшей степени зависимы от активности CYP3A4, в свя-

120