Билет № 20
-
Аналептики с преимущественным действием на продолговатый мозг.
По основной направленности действия стимуляторы дыхания подразделяются на следующие группы:
1.Средства, непосредственно активирующие центр дыхания,- бемегрид, кофеин, этимизол.
2.Средства, стимулирующие дыхание рефлекторно,-цититон, лобелина гидрохлорид.
3.Средства смешанного типа действия(1+2) -кордиамин, углекислота.
К средствам, оказывающим прямое возбуждающее влияние на центр дыхания, относятся
психостимулирующее средство и аналептик кофеин, аналептик бемегрид и препарат этимизол. Последний занимает особое положение среди центрально действующих стимуляторов дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры продолговатого мозга. Однако от типичных аналептиков этимизол
отличается угнетающим влиянием на кору головного мозга, поэтому в практической медицине его используют не только как стимулятор дыхания, но также в психиатрии в качестве успокаивающего средства при состояниях тревоги. Вводят препарат внутрь и парентерально. Рефлекторно действующими стимуляторами дыхания являются н-холиномиметики цититон и лобелина гидрохлорид. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают н-холинорецепторы синокаротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг, и повышают активность дыхательного центра. Указанные н-холиномиметики действуют кратковременно (в течение нескольких минут). Вводить их следует только внутривенно.
У средств смешанного типа действия центральный эффект дополняется стимулирующим
влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. К таким препаратам относятся аналептик кордиамин и углекислота. Как известно, последняя является физиологическим
стимулятором дыхания. В медицинской практике применяют сочетание 5-7% СО2 и 93-95% О2 (карбоген). Возбуждение дыхания происходит главным образом благодаря снижению в центре дыхания уровня рН и накоплению ионов Н+.
Определенное значение в действии СО2 на дыхание имеют и рефлексы с синокаротидной зоны. Стимулирующее действие СО2 на дыхание развивается в течение первых 5-6 мин. При этом улучшается и общее кровообращение. Имеются данные о том, что СО2 увеличивает мозговой кровоток.
Применяют стимуляторы дыхания при легких отравлениях опиоидными анальгетиками,
окисью углерода, при асфиксии новорожденных, для восстановления.
Основная направленность действия веществ, влияющих на функции органов
дыхания.
При гипоксических состояниях обычно предпочитают прибегать к вспомогательному или искусственному дыханию
-
Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).
Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан-
простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся
продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты, и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.
Тромбоксан А2 повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию. Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са2+. Тромбоксан - соединение очень нестойкое.
Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е2, катехоламины.
Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин I2; ПГ12). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтезируется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са2+ снижается).
Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины Е1и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.
Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации
тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:
I. Угнетение активности тромбоксановой системы
1.Снижение синтеза тромбоксана
а.Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)
б.Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)
2.Блок тромбоксановых рецепторов
3.Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)
II.Повышение активности простациклиновой системы
1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы
(эпопростенол)
III.Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIа)
1.Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)
2.Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие
стимулирующемудействию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не
активируются) (тиклопидин, клопидогрел)
IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).
Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота
ацетилсалициловая (аспирин). Она является ингибитором циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана
подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (10 дней). Нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. Как известно, последняя является одним из эндогенных антиагрегантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитроаспирином обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO.
Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие.
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам:
1.Моноклональные антитела-абциксимаб.
2.Синтетические пептиды-эптифибатид.
3.Синтетические непептидные соединения-тирофибан.
Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был абциксимаб
(реопро) -неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью. Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с рецепторами происходит быстро. Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч.
После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10
дней.
Используют его при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а
также с фибринолитиками.
Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость разной
локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.
К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также
непептидное соединение тирофибан (аграстат). Метаболизируется в небольшой степени. = примерно 2 ч. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%). Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению,
аллергические реакции.
Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному принципу.
Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Механизм их
антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулирующему
действию АДФ на пуриновые рецепторы (P2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и
гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.
Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Сам тиклопидин неактивен. В печени он быстро метаболизируется и из него образуются активные соединения, т.е. тиклопидин является пролекарством. Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно назначают при
непереносимости кислоты ацетилсалициловой.
К препаратам группы тиклопидина относится также клопидогрел. Является пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, который и обеспечивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В результате нарушается агрегация тромбоцитов.
Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полностью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы крови. Выделяются они почками и кишечником. Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочнокишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отмечаются диарея и кожные высыпания.
Группа препаратов разного типа действия
включает дипиридамол и антуран.
Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяющего средства. Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом.
Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина
эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие
простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.
Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим средством. Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов и обладает антиагрегантной
активностью.