Билет 21

1. Лс, повышающие тонус сосудов разделяют на несколько групп:

• ЛС центрального действия.

- Психостимуляторы.

- Аналептики.

• ЛС, стимулирующие периферическую нервную систему.

- Стимуляторы α- и β-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин.

Эпинефрин (адреналин*) - прямой адреномиметик, действующий на α- и β-адренорецепторы (см. табл. 11-1). В физиологических концентрациях он расширяет артерии скелетной мускулатуры, головного мозга, незначительно - сердца, что способствует адаптации к усиленной физической и умственной деятельности. В более высоких концентрациях эпинефрин суживает артериолы и венулы кожи и органов брюшной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное повышение систолического и диастолического АД и увеличение венозного возврата. При длительном и частом применении эпинефрина возможно развитие толерантности к препарату, которая исчезает при его отмене. В отличие от эпинефрина - эфедрин и псевдоэфедрин (дэфедрин*) - в основном, непрямые стимуляторы α- и β-адренорецепторов (симпатомиметики). Действие препаратов связано с вытеснением норэпинефрина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, торможением его обратного захвата, повышением чувствительности адренорецепторов к норэпенефрину и эпинефрину, высвобождением последнего из коры надпочечников (см. табл. 11-1). Эфедрин слабее, но длительнее, чем адреналин, повышает систолическое АД. Псевдоэфедрин менее активен, чем эпинефрин, но при этом и реже вызывает побочные эффекты. Повторное введение эфедрина в больших дозах (40-60 мг/сут в течение 3-4 дней) приводит к истощению запасов норадреналина и к развитию тахифилаксии. В то же время даже при длительном применении эфедрина в дозе 10-20 мг резистентность не возникает, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться.

Наряду с влиянием на α-адренорецепторы препараты этой группы обладают β-стимулирующим действием, за счёт чего оказывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действие, понижают тонус и ослабляют перистальтику ЖКТ, увеличивают гликогенолиз в печени и других тканях, ингибируют высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы, усиливают обмен веществ, вызывают мидриаз, расслабляют мускулатуру матки, повышают тонус сфинктера мочевого пузыря и т.д. Установлено, что при внутривенном введении эпинефрина нормотоникам может отмечаться рефлекторное замедление ЧСС в связи с увеличением сердечного выброса. Эпинефрин и эфедрин оказывают слабое стимулирующее влияние на проведение импульсов в нервно-мышечном синапсе. Следствие их влияния на ретикулярную формацию - появление беспокойства, тревоги, тремора, а у больных паркинсонизмом - ригидности мышц. Кроме того, эпинефрин, эфедрин за счёт преобладающего влияния на β-адренорецепторы тучных клеток способны тормозить высвобождение гистамина и медленно реагирующей субстанции анафилаксии, наблюдаемое при аллергических реакциях.

- Стимуляторы преимущественно α-адренорецепторов: норэпинефрин (норадреналин*), фенилэфрин (мезатон*), этафедрин , мидодрин (гутрон*).

Норэпинефрин (норадреналин) - агонистом α-адренорецепторов и слабый агонист β1-адренорецепторов сердца. Основное фармакологическое действие проявляется повышением тонуса артериол с увеличением ОПСС и АД, снижением почечного и печёночного кровотока. В обычно используемых дозах норэпинефрин оказывает слабое влияние на β1-адренорецепторы сердца, так как увеличение его доз (когда он бы оказывал большее влияние на β1-адренорецепторы) ограничено появлением ишемических изменений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в тех дозах, в которых препарат вводят в качестве гипертензивного средства, он не изменяет или умеренно повышает сократимость миокарда, не изменяет или даже снижает ЧСС (рефлекторная реакция в ответ на повышение АД). Норадреналин однонаправленно с адреналином, действует на ЦНС, обмен веществ, гладкомышечные клетки, но степень его эффекта превосходит действие последнего.

Фенилэфрин (мезатон*), этафедрин (фетанол*), мидодрин (гутрон*) обладают преимущественно прямым стимулирующим действием только на α-адренорецепторы, а на β1-адренорецепторы сердца влияния практически не оказывают. Фенилэфрин и этафедрин также умеренно повышают выброс норадреналина из пресинаптических окончаний. Вызывая повышение АД, препараты этой группы могут приводить к умеренной, кратковременной рефлекторной брадикардии. По силе эффекта фенилэфрин уступает адреналину и норадреналину, но превосходит их по длительности действия. Этафедрин же менее эффективен, чем фенилэфрин.

- Стимуляторы дофаминовых, α- и β-адренорецепторов: допамин.

Допамин стимулирует α-, β-адренорецепторы и дофаминовые рецепторы. Выраженность эффекта определяет вводимая доза: в малых дозах [0,5-2 мкг/(кгхмин)] препарат влияет преимущественно на дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек и кишечника; в дозе 2-10 мкг/(кгхмин) препарат вызывает дополнительно стимуляцию β1-адренорецепторов сердца и оказывает непрямое действие за счёт ускоренного высвобождения норадреналина. Оба фактора приводят к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, возрастанию систолического и пульсового АД при малом изменении диастолического давления. Коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде увеличиваются. В дозе выше 10 мкг/(кгхмин) дофамин стимулирует α-адренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, сужению почечных сосудов, уменьшению фракции выброса у больных с хронической недостаточностью кровообращения. У людей с нормальной сократимостью миокарда повышается систолическое и диастолическое АД, сократимость, сердечный выброс и ударный объём. Распределение доз условно и зависит от чувствительности рецепторов, но при этом ступенчатость влияния дофамина на различные рецепторные зоны сохраняется.

• ЛС, обладающие преимущественно миотропным действием: ангиотензинамид.

Ангиотензинамид - амид естественного прессорного вещества ангиотензина II. Обладая прямым миотропным действием, вызывает сужение сосудов внутренних органов, кожи (особенно на уровне прекапилляров). У больных, перенесших нефрэктомию, вазопрессорное действие выражено сильнее. Ангиотензинамид усиливает сокращение гладкой мускулатуры матки, кишечника, жёлчного и мочевого пузыря. На коронарный кровоток, кровообращение в поперечно-полосатых мышцах и на тонус вен существенного влияния не оказывает. Ангиотензинамид не обладает прямым действием на миокард. Брадикардия при введении препарата возникает как рефлекторная реакция на повышение АД. Препарат усиливает высвобождение адреналина в мозговом слое и альдостерона из клубочковой зоны надпочечников. По выраженности прессорного эффекта препарат во много раз превосходит норадреналин.

ЛС, понижающие сосудистый тонус

• ЛС центрального действия.

Агонисты центральных а2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов.

Регуляция тонуса симпатической нервной системы в вазомоторных центрах продолговатого мозга опосредована двумя типами рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов: α2-адренергическими рецепторами и I1-имидазолиновыми рецепторами. Установлено, что α2-адренорецепторы расположены преимущественно на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта (nucleus tractus solitarii), которые по афферентным волокнам получают импульсы с баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляцию этих нейронов клонидином, и гуанфацином сопровождает снижение АД и уменьшение ЧСС. Действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты α2-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов вызывают сходные эффекты, связанные с ослаблением гиперреактивности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва. Помимо вазомоторных центров продолговатого мозга, α2-адренорецепторы, I1-имидазолиновые рецепторы расположены на мембранах клеток других тканей и органов. Частое возникновение побочных эффектов, таких как сухость во рту и др., связанных с применением метилдопа, клонидина, гуанфацина, обусловлено стимуляцией α2-адренорецепторов, расположенных на клетках других тканей. Напротив, дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией Ij-имидазолиновых рецепторов клеток почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (по-видимому, повышение их чувствительности к снижению АД, гипоксии и гиперкапнии), весьма полезны, особенно у пациентов с артериальной гипертензией (см. табл. j2-j).

• ЛС, влияющие на периферическую нервную систему.

• Симпатолитики. Ганглиоблокаторы. α-Адреноблокаторы. Неселективные.

Общее свойство препаратов этой группы - способность уменьшать количество медиатора, поступающего к симпатическим нервным окончаниям, в результате чего резко ослабляется или прекращается передача нервного возбуждения. Резерпин уменьшает выход норадреналина в синаптическую щель за счёт его ускоренного высвобождения из гранул депо пресинаптических нервных окончаний, что способствует его быстрому разрушению МАО. Гуанетидин обладает способностью к накоплению в гранулах симпатических нервных окончаний, высвобождая оттуда норадреналин, который, достигая постсинаптических α-адренорецепторов, вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение АД, и только потом вытесненный норадреналин разрушается аксональный МАО.

Гуанетидин обладает кратковременным ганглиоблокирующим и небольшим стимулирующим действием на β- адренорецепторы сосудов. Накапливаясь в нервных окончаниях, гуанетидин обладает местно-анестезирующим действием.

В отличие от гуанетидина, плохо проникающего через гематоэнцефалический барьер, резерпин способен помимо периферического симпатолитического действия уменьшать содержание нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина) в тканях головного мозга за счёт нарушения их транспорта из клеточной мембраны в гранулы депонирования, что объясняет его центральное симпатолитическое действие. В плазме медиаторы подвергаются действию МАО, превращаясь в неактивные метаболиты.

Благодаря периферическому симпатолитическому действию, резерпин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастолического АД, причём по силе гипотензивного действия гуанетидин превосходит резерпин. Снижение АД обусловлено как снижением ОПСС, так и уменьшением сердечного выброса. Под влиянием гуанетидина в начале лечения (иногда до нескольких часов) возможно развитие прессорной сосудистой реакции, которая затем сменяется стойкой гипотонией. При длительном приёме гуанетидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счёт постепенного восстановления сердечного выброса.

Гуанетидин может выраженно снижать коронарный, церебральный и почечный кровоток, уменьшать клубочковую фильтрацию, у резерпина эти эффекты выражены намного слабее, а в ряде случаев он может вызвать улучшение показателей почечной гемодинамики.

Помимо сосудорасширяющего действия симпатолитики могут оказывать угнетающее действие на сердце, снижая сократимость, проводимость и ЧСС.

Резерпин, применяемый в дозе более 1,5 мг, способен оказывать нейролептическое действие, благодаря влиянию на нейрохимические процессы в ЦНС и вызывать депрессию, увеличивать секрецию пролактина.

Угнетение резерпином адренергической импульсации приводит к преобладанию холинергических эффектов, проявлением чего служит повышение секреторной и двигательной активности ЖКТ, развитие миоза, снижение внутриглазного давления. У больных, имеющих склонность к бронхоспазму, возможно его развитие.

• Селективные α1 -адреноблокаторы.

• β-Адреноблокаторы.

• Неселективные.

• Селективные β1-aдреноблокаторы. α-, β-Адреноблокаторы.

• ЛС миотропного действия (вазодилататоры).

• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, сиднонимины).

• Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин, эндралазин*).

• Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкиламины, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).

• ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Антагонисты ангиотензиновых рецепторов.