3 курс / Патофизиология / Учебник Литвицкий 4 издание
.pdfфагоцитарная активность лейкоцитов предупреждает возникновение некоторых инфекций.
• Условия могут существенно модифицировать действие причинного фактора.
Например: повторное воздействие на организм чужеродного антигена (Аг) в условиях предварительной сенсибилизации этим
Аг (т.е. повышения специфической чувствительности организма к данному Аг) обычно приводит к развитию аллергической реакции. С другой стороны, повторное попадание того же Аг в иммунизированный им организм сопровождается быстрой фиксацией, инактивацией и, как правило, уничтожением носителя антигенной структуры.
• Условия возникновения болезни подразделяют на внешние (экзогенные) и внутренние (эндогенные).
♦К наиболее значимым внешним условиям относят: экологические факторы
(например, загрязнѐнный воздух, вода, воздействие на организм вредных промышленных, сельскохозяйственных и бытовых факторов); количественную и качественную неполноценность пищи; нарушение упорядоченности и оптимального соотношения труда и отдыха; социально-психогенные факторы (например, частые конфликтные ситуации).
♦Существенную роль играют внутренние условия: резистентность (сопротивляемость) организма; особенности его конституции;
тип высшей нервной деятельности (ВНД); пол и возраст;
реактивность организма.
Реактивность организма
Возможность возникновения, особенности развития и исходы болезней определяются, с одной стороны, свойствами патогенного агента, с другой - свойствами организма, прежде всего его реактивностью.
Реактивность - свойство целостного организма дифференцированно реагировать изменением жизнедеятельности на воздействие факторов внешней и внутренней среды.
Реактивность определяется многими факторами и проявляется разнообразными формами изменений жизнедеятельности индивида. В связи с этим различают несколько категорий реактивности.
• Выделяют видовую, групповую и индивидуальную реактивность.
♦Видовая реактивность детерминируется видовыми особенностями (например, атеросклероз часто наблюдается у людей, но не у кроликов; у кроликов не развивается сифилис при инфицировании их возбудителем болезни, в отличие от человека).
♦Групповая реактивность свойственна отдельным группам людей. Выделяют реактивность возрастную, половую и конституциональную.
Возрастная: например, дети (в связи с несовершенством их иммунной системы) чаще взрослых подвержены инфекционным заболеваниям.
Половая: разная устойчивость мужчин и женщин к кровопотере (у женщин она выше), физической нагрузке (выше у мужчин).
Конституциональная: астеники (в отличие от нормостеников) менее устойчивы к сильным и длительным физическим и психическим нагрузкам.
♦ Индивидуальная реактивность присуща отдельным людям.
• Степень дифференцированности ответа организма позволяет выделить реактивность специфическую и неспецифическую.
♦Специфическая реактивность: например, развитие иммунного ответа на антигенное воздействие.
♦Неспецифическая реактивность: например, активация фагоцитарной реакции лейкоцитов при их контакте с чужеродными клетками, неорганическими частицами, бактериями, вирусами, паразитами.
• Выраженность ответа организма на воздействие проявляется в виде нормергической, гиперергической, гипоергической и анергической реакции.
♦Нормергическая: количественно и качественно адекватная реакция на воздействие агента.
♦Гиперергическая: чрезмерная реакция на раздражитель (например, развитие анафилактического шока на повторное попадание в кровь Аг).
♦Гипоергическая: неадекватно слабая реакция на воздействие (например, неэффективный иммунный ответ на чужеродный Аг на фоне иммунодефицита).
♦Анергия: отсутствие реакции на воздействие.
• В зависимости от природы агента, вызывающего ответ организма, различают иммуногенную и неиммуногенную реактивность.
♦Неиммуногенная реактивность: изменения жизнедеятельности организма, вызванные воздействием различных агентов психического, физического, химического или биологического характера, не обладающих антигенными свойствами.
♦Иммуногенная реактивность: изменения жизнедеятельности организма, обусловленные антигенными факторами.
• Биологическая значимость ответа организма проявляется физиологической или патологической реактивностью.
♦Физиологическая реактивность характеризуется адекватным характеру и интенсивности воздействия ответом, который имеет адаптивное значение для организма. Пример: разновидность иммуногенной реактивности - иммунитет.
♦Патологическая реактивность проявляется неадекватными по выраженности или характеру изменениями жизнедеятельности организма, сопровождающимися снижением его адаптивных
возможностей. Пример: аллергическая реакция на какой-либо продукт питания или пыльцу растения.
Принципы этиотропной терапии и профилактики
Этиотропная терапия и профилактика болезней преследуют две главные цели:
•Выявление причины и условий болезни, патологического процесса, реакции или состояния и проведение мероприятий, направленных на предотвращение их патогенного воздействия на организм (профилактические мероприятия).
•Если причинный агент уже воздействует на организм, то принимают меры по прекращению либо по уменьшению интенсивности и длительности его действия (лечебные мероприятия).
Общий патогенез
Термином «общий патогенез» обозначают раздел общей нозологии, посвящѐнный разработке представлений об общих закономерностях возникновения, развития и исходов болезней, патологических процессов, состояний и реакций (включая механизмы выздоровления и умирания), а также - формулированию и обоснованию принципов и методов их патогенетического лечения.
Термин «патогенез» («частный патогенез») применяют для обозначения механизма развития конкретной болезни (нозологической формы).
Патогенез - комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и адаптации организма, лежащих в основе возникновения, развития и исходов болезней и патологических процессов.
• Наличие этиологических факторов. Присутствие или отсутствие этиологических факторов при уже возникшей болезни определяет особенности еѐ развития.
♦При одних болезнях патогенные факторы действует по принципу «включателя» - запускает инициальное звено патогенеза. В дальнейшем формируется более или менее разветвлѐнная цепь причинно-следственно связанных процессов, которая уже не нуждается в наличии причины болезни. Примеры: опухоли, лучевая болезнь, инфаркт миокарда, ожог, отморожения.
♦При других болезнях их причина постоянно присутствует в организме. Примеры: СД, гипертиреоз, многие инфекции.
• Порочный круг. Для патогенеза ряда болезней характерно формирование порочных кругов (лат. circulus vitiosus), когда одно из звеньев патогенеза является причиной расстройств, поддерживающих или потенцирующих реализацию другого звена.
Например, при тепловом ударе повышение температуры тела увеличивает нервномышечную возбудимость, что приводит к развитию судорог и усилению сократительного термогенеза. Последний потенцирует дальнейшее повышение температуры и увеличивает возбудимость нервных центров и мышц.
•Пусковой механизм - стартовый (инициальный) механизм патогенеза. Этот механизм во многом определяет специфику болезни.
•Основное звено. Патогенез болезней имеет основное (главное, ведущее, ключевое, организующее) звено или несколько основных звеньев, при ликвидации которых распадается вся цепочка патологических процессов.
При заболеваниях воспалительного характера основное звено - образование и эффекты медиаторов воспаления; при аллергических болезнях - образование и эффекты аллергических АТ, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии. Выявление ключевого звена патогенеза лежит в основе проведения эффективной патогенетической терапии болезней, патологических процессов, состояний и реакций.
• Цепной процесс. Патогенетический фактор запускает более или менее разветвлѐнную цепь других процессов - вторичных, третичных и последующих патогенных изменений.
При СД ведущий патогенетический фактор - гипоинсулинизм (недостаточность инсулина или его эффектов) - обусловливает нарушение транспорта глюкозы в клетки, что приводит к расстройствам энергетического обеспечения, трансмембранного переноса
ионов, метаболитов. Указанные изменения, в свою очередь, вызывают нарушение функции органов, тканей и их систем.
• Специфические и неспецифические звенья патогенеза
♦Специфическое звено определяет своеобразие течения патологических процессов. Так, для различных наследуемых анемий характерно наличие специфических дефектов Hb: при талассемиях - несбалансированный синтез одной из цепей глобина, при серповидно-клеточной анемии в молекуле глобина остаток глутамина в 6-м положении от N-конца α-цепи заменѐн на валин.
♦Неспецифические звенья выявляются при различных патологических процессах. Для всех анемий, например, характерно наличие неспецифических, но значимых для их развития механизмов: гипоксии, ацидоза, дисбаланса ионов и воды и др.
♦Комбинация различной степени выраженности специфических и неспецифических патогенетических звеньев болезней определяет характерную клиническую картину каждой из анемий.
• Местные и системные компоненты патогенеза. Патогенез болезней включает комплекс взаимосвязанных местных и общих (системных)
звеньев. Значимость этих патогенетических звеньев различна и нередко меняется по ходу формирования болезни.
♦На начальных этапах патогенеза нефрита или цирроза печени важное значение имеют местные механизмы. По мере прогрессирования заболеваний общие звенья патогенеза начинают играть доминирующую роль в нарушении жизнедеятельности организма.
♦При развитии эндокринопатий уже на ранних стадиях включены системные патогенетические звенья. Пример - гиперкортицизм - избыточное выделение в кровь глюко-, минерало- и андрогенных стероидных гормонов. В результате на первый план выходят генерализованные проявления: артериальная гипертензия, гипергликемия, иммунодепрессия, ионный дисбаланс и др.
• Патогенные и адаптивные реакции. Патогенез всех болезней и патологических процессов включает как патогенные, так и адаптивные (компенсаторные, защитные, репаративные, саногенетические) реакции и процессы.
Так, при аллергической форме бронхиальной астмы выявляются патологические процессы (бронхоспазм, нарушение вентиляции и перфузии лѐгких, диффузии газов через аэрогематический барьер) одновременно с адаптивными (обнаружение, фиксация, деструкция и элиминация из организма аллергена).
Принципы патогенетической терапии
Цель патогенетической терапии - прерывание или снижение эффективности механизмов повреждения и активация адаптивных (саногенетических) процессов. Иногда эти группы мероприятий называют патогенетической и саногенетической терапией соответственно.
•Патогенетическая терапия. В качестве лечебного воздействия можно назвать применение антигистаминных препаратов при развитии воспаления или аллергических реакций. Торможение синтеза и эффектов гистамина даѐт существенный терапевтический эффект.
•Саногенетическая терапия. Примером терапевтических мероприятий, направленных на активацию адаптивных процессов, может быть применение комплекса иммуномодулирующих и иммуностимулирующих препаратов.
•Заместительная терапия предусматривает ликвидацию дефицита или отсутствия в организме какого-либо фактора или факторов. Именно с этой целью применяют препараты гормонов (у пациентов с недостаточностью гормонов или их эффектов, например, при СД, надпочечниковой недостаточности, гипофункции гипофиза, половых желѐз), ферментов (например, желудка и кишечника при нарушении полостного или мембранного пищеварения), витаминов (при гиповитаминозах).
ГЛАВА 3. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ
Отдельные гены, хромосомы и геном в целом постоянно претерпевают разнообразные изменения. Хотя существуют механизмы репарации (восстановления) ДНК, часть повреждений и ошибок сохраняется. Изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК обозначают как мутации.
IМутации - инициальное звено патогенеза наследственных заболеваний.
В широком смысле термином «мутация» обозначают любые изменения генетического материала (пара нуклеотидов, ген, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» соотносят с изменениями на уровне гена, то есть генные мутации. Мутагены - причины мутаций - факторы химической, физической или биологической природы. Мутагенез (мутационный процесс) - изменения, приводящие к возникновению мутаций. Различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Мутации обнаруживают как в соматических клетках (фенотипически проявляются только в мутировавшей клетке или еѐ потомстве), так и в половых клетках. Последние потенциально могут быть переданы по наследству и проявляться в фенотипе потомства, в том числе и в виде наследственных заболеваний.
Этиология и патогенез наследственных болезней
• Генные мутации
♦По характеру изменений гена различают делеции, дупликации, инверсии, вставки, транзиции, миссенс- и нонсенс-мутации.
♦По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические.
• Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу.
Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.
•Изменения генома. Геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии иполисомии) или их гаплоидного набора (анеуплоидии и полиплоидии).
•Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.
♦ Экзогенные мутагены. К ним относятся многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).
♦Эндогенные мутагены образуются при жизнедеятельности организма (например, свободные радикалы).
♦Физические мутагены - ионизирующее излучение и температурный фактор.
♦Химические мутагены - сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода), алкилирующие агенты, пестициды (например, гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты), продукты переработки нефти, органические растворители, лекарственные средства (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).
♦Биологические мутагены - вирусы (например, кори, краснухи, гриппа и др.); Аг некоторых микроорганизмов, транспозоны, онкогены.
• Частота мутаций. Средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах оценена в пределах от 10-5 до 10-6 на одну гамету за каждое поколение. Весь геном содержит 3х109 пар оснований, около 23 тыс. генов. Следовательно, каждое последующее поколение приобретает несколько десятков мутаций. В Каталоге наследственных заболеваний человека OMIM перечислено около 7000 моногенных болезней (вызываемых мутациями конкретного гена). Для значительного числа поражѐнных генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых болезней достигает десятков и сотен.
Наследственные формы патологии
Для наследственных форм патологии приняты определения, перечисленные ниже.
•Наследственные - болезни, причиной которых является генная, хромосомная или геномная мутация. Они, как правило (но не всегда) передаются от родителей потомкам.
•Генные - болезни, вызываемые генными мутациями.
•Хромосомные - болезни, возникающие вследствие хромосомных
и геномных мутаций.
• Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифактори-
альные, многофакторные) - болезни, развивающиеся в результате взаимодействия определѐнных комбинаций аллелей разных локусов и воздействий факторов окружающей среды.
• Генетические болезни соматических клеток: злокачественные ново-
образования (изменения в генетическом материале являются этиологическими для злокачественного роста) и врождѐнные пороки, развившиеся вследствие мутаций.
•Семейные - болезни, наблюдающиеся у двух и более членов семьи в одном или нескольких поколениях. Термин применяют для нозологических единиц, когда с высокой степенью вероятности подозревают их наследуемую природу, но наличие генетического дефекта не установлено.
•Врождѐнные - болезни, проявившиеся при рождении (они могут
быть наследственными и ненаследственными).
• Врождѐнный порок развития - морфологический дефект органа, части его или большой области тела, возникший в результате нарушенного органогенеза. Врождѐнные пороки развития могут быть наследственными и приобретѐнными (под действием тератогенов во внутриутробном периоде).
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Типы наследования. Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования:аутосомно-доминант- ный, аутосомно-
рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный),голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный.
♦При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е. иметь слабые проявления заболевания или не иметь их).
♦При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же клиническую картину, что и в гомозиготном состоянии, но проявления болезни у гомозигот тяжелее.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Примеры: синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования (синдром Марфана в 5 поколениях) представлена на рис. 3-1А.
Рис. 3- 1. Родословные с разными типами наследования заболеваний. А - аутосомно-
доминантный; Б - аутосомно-рецессивный; В - доминантный Х-сцепленный; Г - рецессивный Х-сцепленный. Римские цифры - поколения. Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тѐмный кружок или квадрат - больной, наискось перечѐркнутый тѐмный кружок или квадрат - умерший больной. Стрелкой указан пробанд - больной или носитель изучаемого признака.
Особенности наследования: один из родителей пациента, как правило, болен; выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов среды; частота патологии у лиц мужского и женского пола одинакова; в каждом поколении имеются больные (так называемый вертикальный характер распределения болезни);
вероятность рождения больного ребѐнка равна 50% (независимо от пола ребѐнка и количества родов); непоражѐнные члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Примеры: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования (муковисцидоз в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Б. Особенности наследования: родители больного, как правило, здоровы; заболевание может обнаруживаться у других родственников (например, у двоюродных или троюродных братьев/сестѐр больного);
однообразные проявления болезни (в связи с высокой пенетрантностью); симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; в родословной патология проявляетсяпо горизонтали, часто у сибсов; заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестѐр; появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счѐт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.
Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование
Примеры: одна из форм гипофосфатемии - витамин D-резистент- ный рахит, болезнь Шарко-Мари-Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром типа I. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования витамин D- резистентного рахита в четырѐх поколениях представлена на рис. 3-1В. Особенности наследования: поражение лиц мужского и женского пола;
у мужчин более тяжѐлое течение заболевания; передача больным мужчиной патологического аллеля только дочерям, но не сыновьям (сыновья получают от отца хромосому Y); передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.
Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование
Примеры заболеваний: гемофилия A, гемофилия B, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Хантера (мукопо-
лисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия брутоновского типа. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования (гемофилия A в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Г. Признаки заболевания: больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей; заболевание наблюдается исключительно у лиц мужского пола; матери больных - облигатные носительницы патологического гена; сын никогда не наследует заболевание от отца;
у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребѐнка равна 25% (50% родившихся мальчиков - больные).