Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
21
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
100.7 Кб
Скачать

ОБЗОРЫ

Методы диагностики болезни Паркинсона на ранних стадиях

Д.м.н. Е.А. КАТУНИНА*, асп. Н.В. ТИТОВА, д.м.н. проф. Г.Н. АВАКЯН

Methods of diagnosis early stage of Parkinson’s disaese

E.A. KATUNINA, N.V. TITOVA, G.N. AVAKYAN

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, ранние стадии, диагностика, биомаркеры.

Key words: Parkinson disease, early stades, diagnostic biomarkers.

В последние годы в связи с увеличением численности пожилого населения в развитых странах отмечается неуклонный рост нейродегенеративных заболеваний, к числу которых относится болезнь Паркинсона (БП) [16, 18, 36]. Распространенность БП колеблется от 100 до 300 человек на 100 000 населения [54]. В возрастной группе старше 65 лет распространенность характеризуется более высокими показателями — от 1280 до 1500 на 100 000 населения [40].

Несмотря на достаточную изученность заболевания, его диагностика часто бывает запоздалой. Одной из причин поздней диагностики является несвоевременное обращение к врачу. Анализ обращаемости пациентов с БП в одном из округов Москвы показал, что большинство больных впервые обратились за медицинской помощью в период, когда имелись уже достаточно выраженные проявления заболевания: у 67% отмечалась 2—2,5 стадия болезни с двусторонней симптоматикой; 5% — находились на 3-й стадии и только 28% имели 1-ю стадию БП [5]. По данным исследования, проведенного в США, 25% больным диагноз БП не был поставлен в течение 2 лет с момента появления первых симптомов, при этом 46% из них обратились к врачу в течение 6 мес после развития клинических проявлений [121]. Второй важнейший фактор несвоевременной диагностики — несовершенство диагностических критериев.

На сегодняшний день диагноз БП основывается исключительно на клинической картине заболевания. Для постановки диагноза БП используются критерии Общества БП Великобритании [73], которые включают диагностику синдрома паркинсонизма, а также критерии, исключающие и подтверждающие БП. Однако их использование дает до 24% неправильных диагнозов БП [74]. Поэтому встает вопрос о поиске дополнительных критериев (биохимические, нейровизуализационные, нейрофизиологические, генетические), способных повысить точность диагностики.

Методы функциональной нейровизуализации

Поскольку при БП речь идет о гибели нейронов в определенной структуре — черной субстанции, то методы

© Коллектив авторов, 2010

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:12:112

нейровизуализации обоснованно рассматриваются как единственные дополнительные методы, которые могут прижизненно выявить наличие патологического процесса, характерного для БП. К таким методам относят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), протонную магнитно-резонансную спектроскопию ((1Н)-МРС).

При помощи ПЭТ с [18F]-флюородопой можно метить пресинаптические дофаминергические терминали, количество которых при БП прогрессирующе уменьшается [52]. Для БП характерно уменьшение захвата [18F]- флюродопы нейронами скорлупы на стороне, противоположной двигательным симптомам. Аналогичные изменения отмечаются и на другой стороне, но в меньшей степени, отражая асимметричность нейродегенеративного процесса [50, 90]. Cкорость аккумуляции [18F]- флюородопы в стриатуме отражает процесс транспорта флюородопы в стриатные везикулы и ее последующее декарбоксилирование [91]. Критерием БП является снижение захвата этого радиолиганда на 30% и более [52]. При обследовании близнецов, один из которых страдал БП, снижение захвата меченой флюородопы в стриатуме обнаружено у 44% клинически здоровых монозиготных и 11% дизиготных близнецов [82, 97]. При обследовании здоровых родственников больных БП в 7 семьях выявлены случаи бессимптомного заболевания. ПЭТ-индекс прогнозирования показал вероятность клинического дебюта БП на IV—VII декаде жизни у 34% обследованных. Уже через 1 год этот прогноз подтвердился в 36% случаев [50].

Использование ПЭТ позволило рассчитать скорость потери дофаминергических нейронов в год. Это количество, по данным разных авторов, составляет от 2 до 9% ежегодно [90], а соответственно рассчитанная продолжительность доклинической стадии БП — 6,0±3,0 года [51, 52].

Оценить состояние пресинаптических структур можно, используя другие радиофармакологические препараты, например [11С]-дигидротетрабеназин. Этот радиолиганд позволяет метить переносчиков везикулярного мо-

* e-mail: elkatunina@mail.ru

112

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА БП

ноамина [80]. Более доступная методика — ПЭТ с F18- дезоксиглюкозой, однако ее информативность невысока. Ожидаемой редукции локальной скорости утилизации глюкозы в полосатом теле не выявлено. У пациентов на начальных стадиях БП наблюдается мелкоочаговый незначительный гипометаболизм в различных структурах коры головного мозга мозаичного характера или отсутствие патологических изменений метаболизма [18].

Выполнение ОФЭКТ с препаратами на основе тропана ([123I]-β-CIT, [123I]-FP-СIT или [11С]-CFT позволяет определить количество переносчика дофамина в синаптической щели. Эти радиолиганды связываются в окончаниях нигростриарных нейронов с мембранным дофаминовым транспортером, обеспечивающим обратный захват дофамина [47]. Для БП характерно асимметричное снижение захвата в скорлупе [104]. Связывание с мембранным переносчиком дофамина является более чувствительным маркером раннего периода болезни с бо́льшим снижением захвата в начале заболевания по сравнению с дигидротетрабеназином и флюородопой [111]. Менее выраженное снижение захвата [18F]-флюородопы в раннем периоде, возможно, отражает компенсаторное повышение активности декарбоксилазы. Когда же эта компенсация становится недостаточной, появляется симптоматика [84].

Оценить состояние дофаминовых рецепторов можно, выполнив ПЭТ или ОФЭКТ с лигандом дофаминовых D2-рецепторов [11С]-раклопридом [89]. Установлено [99], что на начальных стадиях болезни отмечается увеличение плотности D2-рецепторов (плотность постсинаптических D1-рецепторов при этом не меняется). Считают, что такого рода сдвиги отражают механизмы компенсации в условиях дефицита дофамина. На поздних стадиях в большей степени уменьшается плотность D1-рецепторов, при относительной сохранности D2-рецепторов. Эти изменения происходят в контралатеральном по отношению к стороне проявления симптомов стриатуме [115].

Метод (1Н)-МРС позволяет оценить метаболизм в практически любой зоне головного мозга. По данным И.В. Литвиненко [18], при БП в первую очередь в проекции компактной части черной субстанции выявляется снижение уровня N-ацетиласпартата (NAA) и повышение концентрации холина (Cho), что приводит к достоверному снижению соотношения NAA/Cho. У больных на ранних стадиях БП (I—II стадии по шкале Хена и Яра) эти метаболические сдвиги были единственными изменениями по данным (1Н)-МРС. В проекции скорлупы и бледного шара изменений на начальных стадиях БП не было.

Несмотря на высокую информативность методов функциональной нейровизуализации, они, к сожалению, не могут быть использованы в практической медицине из-за технологически сложного оборудования1, которое может быть доступно лишь крупным медицинским центрам. Поэтому во всем мире эти исследования используют преимущественно с научной целью.

Методы структурной нейровизуализации

В этом случае речь идет о рентгеновской компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной компью-

1 Основная сложность состоит в необходимости использования короткоживущих меченных (радиоактивных) соединений, получение которых возможно только на соответствующих установках.

терной томографии (МРТ). Следует признать, что эти методы являются малоинформативными в плане подтверждения диагноза БП, но могут быть важны для исключения вторичного паркинсонизма, вызванного черепномозговыми травмами, опухолевыми образованиями, сосудистым поражением и др. [24].

Основными структурными изменениями у больных с БП является церебральная атрофия в виде расширения корковых борозд и желудочковой системы мозга. Выраженность атрофии нарастает параллельно увеличению тяжести и продолжительности заболевания [27, 37, 110]. Так, при I—III стадии заболевания церебральная атрофия выявляется в 23,5%, при IV—V стадии — в 100% случаев [2]. Выраженность атрофического процесса при акинетико-ригидной форме БП выше, чем дрожательной [36].

Попытки использовать морфометрическую оценку ширины зоны, соответствующей компактной части черной субстанции, как диагностический критерий БП не увенчались успехом — происходит «перекрытие» по этому показателю между больными БП и контрольной группой [17]. По данным F. Lallement и соавт. [83], на МРТ при БП может обнаруживаться двустороннее снижение интенсивности сигнала в задней части скорлупы. Однако этот признак неспецифичен и может выявляться при других нейродегенеративных заболеваниях [83].

Биохимические маркеры БП

Вкачестве биохимического маркера может выступать снижение активности митохондриального комплекса I, которое выявляется не только в черной субстанции, но и в тромбоцитах [64] и клетках скелетной мускулатуры [96]. Предпринимаются попытки определять уровень тирозингидроксилазы, дофамина и рецепторов дофамина в лимфоцитах периферической крови, количество которых может снижаться уже при начальных проявлениях БП [55, 56].

Впоследние годы повышенное внимание уделяется механизмам оксидантного стресса в патогенезе БП. В качестве маркера оксидантного стресса в периферической крови выявляют повышение активности фермента супроксиддисмутазы в эритроцитах, относящегося к естественным антиоксидантам [118]. Согласно другим исследованиям, в сыворотке крови и моче повышается содержание 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина, являющегося одним из продуктов окислительного повреждения ДНК [79].

При БП показано повышение уровня глицина, глутамата и аспартата в плазме крови, что объясняют механизмами эксайтотоксичности, вовлеченными в процесс дегенерации нейронов [76]. Также выявлено снижение уровня глутамата (в том числе и на ранних стадиях), аспартата, ГАМК в ликворе [63, 114]. Для БП считается характерным снижение в спинномозговой жидкости изолейцина, аланина, лизина и умеренное повышение глутамина [85]. У пациентов с БП нередко отмечается увеличение концентрации пирувата в плазме крови, связанное с изменением активности пируват-дегидрогиназы [106]. Об усилении дофаминового катаболизма свидетельствует достоверное снижение соотношения дофамин/ДОФУК (3,4-диокси- фенилуксусной кислоты) в моче и уменьшение экскреции дофамина, 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА), норадреналина, что коррелирует со степенью тяжести симптома-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

113

ОБЗОРЫ

тики [28]. Недавние экспериментальные исследования подтвердили, что снижение содержания в моче ДОФА, особенно ДОФУК, прямо коррелирует со степенью разрушения дофаминергических нейронов в мозге крыс [33].

Таким образом, на сегодняшний день нельзя говорить о каком-то специфическом биохимическом маркере заболевания. Выявлен ряд характерных изменений, специфичных не только для БП, но и ряда других заболеваний. Работа в этом направлении продолжится, и, возможно, через какое-то время удастся отобрать маркеры, обнаружение которых позволит включить пациента в группу риска по БП.

Транскраниальное ультразвуковое сканирование головного мозга

Применение транскраниальной сонографии (TКС) при БП основано на получении гиперэхогенного сигнала от черной субстанции за счет увеличенного в ней содержания железа. Гиперэхогенность на начальных стадиях БП выявляется на стороне, контралатеральной двигательным нарушениям, более чем у 90% больных [43, 44, 116]. Приблизительно у 40% родственников первой степени пациентов с БП обнаруживаются изменения при ТКС. Гиперэхогенность черной субстанции может быть также выявлена и у 9% клинически здоровых людей. Дополнительно заметим, что у здоровых лиц с усиленной эхогенностью черной субстанции при ПЭТ было обнаружено значительное снижение накопления [18F]-флюородофы в полосатом теле в 60% случаев по сравнению с контролем.

Несмотря на небольшой опыт применения ТКС в диагностике БП, в литературе уже описано 8 случаев обнаружения гиперэхогенности черной субстанции с последующей манифестацией симптомов БП в течение нескольких лет [42]. Несомненными преимуществами метода являются низкая стоимость, неинвазивность, короткое время проведения исследования, возможность многократного повторения исследования в динамике. Возможно, при накоплении достаточного опыта этот метод может быть использован в качестве скрининг-обследования, однако его результаты нуждаются в подтверждении другими методиками.

Исследование обоняния

Согласно концепции H. Braak и соавт. [49], нейродегенеративный процесс при БП первоначально захватывает обонятельную луковицу, переднее ольфакторное ядро, дорсальное ядро вагусного нерва (I стадия), затем он распространяется по мозговому стволу, вовлекая голубое пятно, ядра шва, зоны, ответственные за REM-сон (II стадия), и только потом переходит на черную субстанцию полосатого тела (III стадия) [49]. Поэтому обонятельная дисфункция (гипосмия, аносмия) является одним из первых признаков БП. Для диагностики проводят оценку обонятельного порога, способности к различению и отождествлению запахов. При исследовании типа «случай — контроль» были выявлены изменения у 68% пациентов с начальными стадиями БП, тогда как в контроле потеря обоняния наблюдалась только у 3% [70]. При обследовании 30 человек с идиопатической потерей обоняния с помощью ТКС и ОФЭКТ у 11 был выявлен усиленный эхосигнал от черной субстанции, а у 5 из этих 11 пациентов показано снижение захвата радиолиганда при ОФЭКТ [108]. Обонятельная дисфункция также наблюдается у

10—23% здоровых родственников пациентов с БП [98]. При наблюдении за близнецами, один из которых страдал БП, описаны случаи развития симптомов паркинсонизма и у до того здоровых близнецов, у которых за несколько лет до этого фиксировались более низкие показатели по тестам на обоняние по сравнению с другими здоровыми близнецами [86].

Транскраниальная магнитная стимуляция

В ряде исследований [59,78] было показано уменьшение времени центрального моторного поведения (ВЦМП) и повышение амплитуды вызванного моторного ответа (ВМО). Увеличение амплитуды оказалось тем большим, чем более выраженными были симптомы заболевания. Укорочение ВЦМП связывали с возможной активацией наиболее быстро проводящих мотонейронов, а инкримент амплитуды ВМО — с повышенной возбудимостью корковых и/или спинальных мотонейронов [61]. В основе этих изменений, вероятно, лежит дисбаланс возбуждающих и тормозных влияний с преобладанием возбуждающих холин- и глутаматергических систем.

Регистрация саккадических движений глаз

Для БП характерно изменение параметров саккадических движений глаз, что объясняется снижением тормозных связей ретикулярной части черной субстанции с верхними буграми четверохолмия на фоне падения выработки дофамина [4]. Саккады — скачкообразные быстрые содружественные фиксирующие движения глаз, возникающие при переводе взора с одного неподвижного предмета на другой. При окулографическом обследовании пациентов с начальными стадиями БП (I—II стадия по шкале Хена и Яра) выявляются большие, чем в норме, средние значения латентных периодов (интервал времени от смены положения значимых зрительных стимулов до начала осуществления саккады), а также времени перемещения взора, что связано с увеличением доли особой группы движений глаз — мультисаккад, когда достижение глазом цели осуществляется не одной, а несколькими (двумя, тремя и более) последовательными саккадами [35, 57].

Электроэнцефалография (ЭЭГ)

На ЭЭГ у пациентов с БП наблюдается снижение α-активности и увеличение мощности медленных ритмов (θ- и δ-) в обоих полушариях [10, 11, 34, 49, 92]. Наибольшую представленность в спектре имеет θ-ритм [103]. Замедление электрической активности головного мозга выявляется уже на ранних стадиях заболевания, более выражено при акинетико-ригидной форме и усиливается по мере прогрессирования БП и усугубления двигательного дефекта у больных [9, 27, 36, 41, 107]. Главной особенностью α-ритма при БП является его приближение к нижней границе спектра [31, 92]. Обнаруживается корреляция между выраженностью акинезии и замедлением α-ритма в состоянии бодрствования [105]. Напротив, ряд авторов [8, 117] при паркинсонизме указывали на тенденцию к десинхронизации фоновой ЭЭГ с появлением быстрых ритмов с частотой до 100 в 1 с. У пациентов с легкими и умеренными стадиями заболевания обнаружено снижение мощности β- и γ-активности наряду с ее повышением в θ- и α1-диапазонах частот [109], а у пациентов с поздними стадиями БП — усиление β-активности [65].

114

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА БП

Вызванные потенциалы (ВП)

При обследовании пациентов с помощью зрительных ВП (ЗВП) на стадии гемипаркинсонизма показано снижение максимальной амплитуды поздних компонентов и увеличение латентности раннего позитивного компонента ответа P100 по сравнению с «интактным» полушарием. Асимметрия амплитуд и латентностей исчезала по мере прогрессирования заболевания [45, 88]. При БП увеличивается латентость не только компонента Р100, но и N75 и N145, при этом ее значения коррелируют с тяжестью моторных проявлений и длительностью заболевания [53, 94]. Изменения ЗВП объясняют биохимическими и электрофизиологическими изменениями в сетчатке, нейроны которой богаты дофамином, что подтверждается данными электроретинографии [93]. В то же время другое исследование ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у пациентов с БП, проведенное S. Ozden и соавт. [95], не обнаружило значимой амплитудно-временной асимметрии компонентов между более и менее пораженной сторонами при стимуляции соответствующего глаза. Также не было выявлено и корреляций между этими показателями и клиническими проявлениями БП за исключением брадикинезии. При анализе результатов исследования ЗВП на вспышку света отмечено отсутствие разницы показателей у пациентов в зависимости от стадии заболевания.

При исследовании соматосенсорных ВП (ССВП) при БП обнаруживается уменьшение амплитуд и увеличение латентностей отдельных пиков, в частности, снижение амплитуды пиков Р37 и N50 при стимуляции нижних конечностей [112], уменьшение амплитуды компонента N31 и увеличение латентности Р44, коррелирующие с возрастом пациентов [62]. Изучались изменения показателей ССВП на стадии односторонних клинических проявлений, отмечено снижение пика N30, при этом связи между амплитудно-временными характеристиками данного компонента и стороной клинических проявлений выявлено не было [60, 75].

При исследовании коротколатентных стволовых ВП на акустическую стимуляцию было выявлено достоверное увеличение латентности и снижение амплитудных параметров V компонента [120]. Однако увеличение интерпиковой латентости компонентов I и V характерно только для БП в сочетании с деменцией, а группа пациентов без деменции (т.е. начальные стадии заболевания) и контроль вообще не имели достоверных различий по данному показателю [71]. Отмечено увеличение латентного периода пиков I [38] и III [58] при БП.

При изучении когнитивных вызванных потенциалов при БП отмечается снижение амплитуды потенциала Р300 в теменных отделах с максимальными ее значениями в лобных отведениях [15] и удлинение латентного периода [12]. Изменения потенциала Р300 характерны только для пациентов с деменцией, а пациенты без деменции по этим показателям не отличаются от контрольной группы [113]. При БП без деменции отмечается отсутствие межполушарной асимметрии при невербальной стимуляции, что может свидетельствовать о дисфункции субдоминантного полушария [15].

Для БП характерно снижение амплитуд основных компонентов обонятельных вызванных потенциалов вплоть до их исчезновения [102] и увеличение латентностей пиков даже при отсутствии нарушений по основным обонятельным тестам [67—69].

Электромиография и электронейромиография

Проведение электромиографического исследования с помощью накожных электродов позволяет выявить ряд изменений на ЭМГ у больных с БП [48]. У пациентов с дрожательной формой заболевания регистрируется залповая активность с высоковольтными колебаниями биопотенциала мышц в покое по типу залпов с частотой 4—8 в 1 с, что отражает ритм тремора. Электромиографическая регистрация тремора показала, что залповая активность носит реципрокный характер, т.е. на момент паузы в агонисте приходится залповый разряд в антагонисте [30, 31]. Приакинетико-ригиднойформезаболеванияэлектромио- грамма носит стационарный тип и формируется на основе ритмической асинхронной стационарной активности двигательных единиц [19]. При прогрессировании БП амплитуда тремора увеличивается, а частота залпов снижается [39, 87]. Считается, что низкочастотный тремор имеет более высокую амплитуду и большую продолжительность залпа [46, 101, 119]. По мере нарастания мышечного тонуса в поздних стадиях заболевания происходит подавление залповой активности [26].

Изменения на ЭМГ могут выявляться на субклинических и ранних стадиях БП [72]. Они могут также выявляться у 17,3% здоровых людей среднего и 26,2% пожилого возраста, что отражает наличие скрытой экстрапирамидной недостаточности и ослабление тормозных надсегментарных влияний с возрастом [16, 23]. У здоровых родственников больных паркинсонизмом, в 45% случаев обнаруживается наличие залповой активности на ЭМГ [13, 22]. Обследование клинически интактных конечностей у пациентов с I стадией БП с помощью ЭМГ со спектральным анализом выявило изменения в 71% случаев в верхних и 58% — в нижних конечностях [6]. Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности применения данной методики как инструмента, облегчающего раннюю диагностику БП.

Результаты применения стимуляционной миографии — электронейромиографии у больных с БП противоречивы. Некоторые авторы отмечали снижение амплитуды М-ответа на ЭНМГ [3, 81]. По результатам наших исследований [1], для ранних стадий БП характерно увеличение амплитуды М-ответа в мышцах кистей и стоп на стороне дебюта двигательных нарушений, что подтверждается результатами других исследований [29, 66]. У больных с БП амплитуда М-ответа в мышцах кисти выше, чем

убольных с сосудистым паркинсонизмом [7]. Скорость проведения импульса (СПИ) по периферическим нервам

убольных с БП также претерпевает изменения: имеется снижение СПИ при БП, связанное, вероятно, с ослаблением нисходящих супраспинальных и внутрисегментарных тонических импульсаций и облегчением функции α-мотонейронов [3]. Описано повышение СПИ при БП [7]. По нашим данным, у пациентов с начальными стадиями БП происходит усиление проведения по двигательным волокнам периферических нервов, что проявляется в увеличении СПИ и уменьшении показателей латентности М-ответа. Высокие значения СПИ, по-видимому, объясняются уменьшением нисходящих тормозных влияний со стороны нигроспинального тракта на интернейроны тонического рефлекса растяжения и повышением возбудимости спинальных мотонейронов [23, 81]. Для оценки функционального состояния мотонейронного аппарата спинного мозга используют и моносинаптическое тести-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

115

ОБЗОРЫ

рование (Н-рефлекс), исследование которого, как правило, указывает на повышенную возбудимость спинального α-мотонейронального аппарата [14, 20, 21, 25 ,32, 77]. При БП отмечается снижение латентного периода, уменьшение порога вызывания и увеличение амплитуды Н-ответа [1, 100].

Заключение

Приведенный обзор показывает, что на сегодняшний день не существует ни одного метода (за исключением малодоступных вариантов ПЭТ и ОФЭКТ), который позволил бы выявлять определенные признаки (критерии) заболевания. Возможно, в ближайшее десятилетие удастся определить круг дополнительных исследований, кото-

рые будут обладать достаточным уровнем доказательности, чтобы рекомендовать их в список необходимых методов диагностики БП. Вероятно, это будут несколько биомаркеров, легко доступных для анализа. На данный момент, согласно протоколу ведения больных с БП, утвержденного Минздравом РФ (2005), в перечень медицинских услуг при БП включен лишь сбор анамнеза и неврологический осмотр. МРТ и КТ рекомендовано проводить при наличии симптомов, не характерных для БП, с целью исключения других заболеваний. Разработка биомаркеров значительно повысит точность диагностики на ранних стадиях болезни и позволит выделить группу риска по данному заболеванию при выявлении изменений у клинически здоровых людей.

ЛИТЕРАТУРА

1.Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Вальдман Е.Л. и др. Клинико19. Лупандин Ю.В., Антонен Е.Г., Мейгал А.Ю. Паттерны биоэлектриче-

нейрофизиологическое и экспериментальное изучение особенностей применения сульфата адамантана при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2004; 104: 9: 18—22.

2.Артемьев Д.В., Дамулин И.В., Терновой С.К. и др. Магнитнорезонансная томография головного мозга при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 1993; 93: 6: 27—29.

3.Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электромиография. М: Медицина 1986; 368.

4.Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Дмитриев И.Э. Возможные механизмы нарушений саккадических движений глаз у пациентов с болезнью Паркинсона. Бюл экспер биол 1998; 125: 3: 254—259.

ской активности двигательных единиц при разных формах паркинсонизма. Журн неврол и психиат 1993; 93: 6: 30—34.

20.Мамышева О.Д. Периферические механизмы паркинсонизма. Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма: Тезисы докладов. Днепропетровск 1978; 47—49.

21.Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Роль спинальных механизмов в возникновении возрастных изменений мышечного тонуса. Геронтология и гериатрия. Ежегодник. Опорно-двигательная система. Киев 1980; 103—107.

22.Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Сосудистый паркинсонизм. Киев: Здоров’я 1982; 208.

5.Бездольный Ю.Н. Клинико-эпидемиологические особенности раз23. Мачерет Е.Л., Замостьян В.П., Лысенок В.П. Старение и двигатель-

личных форм паркинсонизма: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М

ные возможности. Киев: КГУ 1989; 173.

2010; 140.

24. Михайленко А.А. Поражения экстрапирамидной системы. В кн.: Диф-

6. Богданов Р.Р. Диагностика и терапия ранних проявлений болезни

ференциальная диагностика нервных болезней. Ст-Петербург: Гип-

Паркинсона: Автореф. дис. … канд. мед .наук. М 2006; 159.

пократ 2000; 6: 87—106.

7.Вайншток А.Б., Тимко Н.А. Определение скорости проведения воз25. Олейник Л.И. О роли спинальных механизмов в генезе мышечной ри-

 

буждения по периферическим нервам у больных паркинсонизмом.

 

гидности при паркинсонизме. Патогенез, клиника и лечение пар-

 

Журн неврол и психиат 1971; 71: 7: 972—976.

 

кинсонизма. М 1978; 63—65.

8.

Вейн А.М., Голубев В.Л., Берзиньш Ю.Э. Паркинсонизм Рига: Зинанте

26.

Петелин Л.С. Экстрапирамидные гиперкинезы. М: Медицина 1970;

 

1981; 328.

 

260.

9.

Гапонова Ю.Г. Биоэлектрическая активность головного мозга при

27.

Садикова О.Н. Корреляция клинических, нейропсихологических и

 

паркинсонизме и ее значение в клинико-экспертной оценке боль-

 

компьютерно-томографических данных при болезни Паркинсона:

 

ных. Сборник трудов ЦИЭТИН, вып. 1. Электрофизиологические

 

Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1997; 164.

 

исследования в практике врачебно-трудовой экспертизы. М 1972;

28.

Селихова М.В. Клинические особенности и патогенез раннего перио-

 

139—148.

 

 

да болезни Паркинсона. Дифференцированный подход к лечению:

10.

Голубев В.Л., Левин Я.И., Шамликашвили Ц.А. Латерализованные фор-

 

Автореф. дис. … докт. мед. наук. М 2004; 301.

 

мы паркинсонизма (клинические, электрофизиологические и психо-

29.

Стариков А.С. Электрическая возбудимость периферического двига-

 

моторные аспекты). Журн неврол и психиат 1989; 11: 119—123.

 

 

тельного нейрона при паркинсонизме. Журн неврол и психиат 1993;

11.

Елкин М.Н., Зенков Л.Р. Количественный анализ ЭЭГ при болезни

 

93: 6: 11—15.

 

Паркинсона и постсинаптическом паркинсонизме. Всероссийский

30.

Стариков А.С. Нейрофизиологический анализ паркинсонизма. Рос

 

съезд неврологов, 7-й: Материалы. Н. Новгород 1995; 553.

 

 

мед-биол вестн им. И.П. Павлова 1999; 1—2: 81—87.

12.

Зенков Л.Р., Елкин М.Н., Медведев Г.А. Клиническая нейрофизиоло-

 

31.

Стариков А.С. Нейрофизиологический и нейроморфологический

 

гия нейрогериатрических расстройств. В сб.: Достижения в нейроге-

 

анализ болезни Паркинсона и ее лечение стереотаксическим мето-

 

риатрии. М 1995; 2: 157—175.

 

дом. Журн неврол и психиат 2004; 104: 11: 29—33.

13.

Карабань И.Н. Возрастные особенности экстрапирамидной недоста-

 

32.

Старобинец М.Х., Волкова Л.Д. О применении стимуляционной элек-

 

точности при старении и паркинсонизме: Автореф. дис. …д-ра мед.

 

 

тронейромиографии: Обзор. Журн невропатол и психиат 1981; 5:

 

наук. Киев 1990; 38.

 

753—768.

14.

Килимов И., Филилова Д. Изследоване на Н-рефлекс след серия от

 

33.

Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Коган Б.М. и др. Катехоламины и их

 

стимули у здрави и болни с паркинсонов синдром. Неврол психиат

 

метаболиты в мозге и моче у крыс с экспериментальным паркинсо-

 

неврохир (София) 1978; 17: 6: 366—371.

 

низмом. Бюл эксп биол и мед 2000; 130: 8: 805—809.

15.

Коберская Н.Н. Клинико-электрофизиологические характеристики

 

34.

Чухрова В.А. Изменение электрической активности мозга при неко-

 

когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и симптоматиче-

 

 

торых заболеваниях центральной нервной системы с преимуще-

 

ском паркинсонизме: Автореф. дис. …. канд. мед. наук. М 2003; 26.

 

ственно подкорковой локализацией патологического процесса: Ав-

16.

Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Пар-

 

тореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1960; 150.

 

кинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, про-

35.

Шульговский В.В., Турбина Л.Г., Напалков Д.А. и др. Латерализация на-

 

филактика). М: Медицина 2002; 336.

 

 

рушений саккадических движений глаз на ранних стадиях болезни

17.

Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализацион-

 

Паркинсона. Конференция «Структурно-функциональные и нейро-

 

ные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Авто-

 

химические закономерности асимметрии и пластичности мозга»:

 

реф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2003; 403.

 

Материалы. М 2006.

18.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М: Миклош 2006; 216.

116

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА БП

36.Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Гончаров О.А. Сравнительная оценка раз61. Eisen A.A., Shtybel W. Clinical experience with transcranial magnetic

личных форм паркинсонизма у больных пожилого и старческого возраста (клиническое, нейропсихологическое и компьютернотомографическое исследование). Журн неврол и психиат 1992; 1: 67—72.

37.Adam P. Cortical atrophy in Parkinson’s disease: correlation between clinical and CT findings with special and emphasis on prefrontal atrophy. Am J Neuroradiol 1983; 4: 3: 442—445.

38.Al-Bunyan M.A. Parkinson’s disease. Clinical and electrophysiological evaluation. Saudi Med J 2000; 21: 1: 72—75.

39.Bain P. Are neurophysiological techniques useful in differentiating tremor? In: L.J. Findley, W.C. Koller (eds.). Handbook of Tremor Disorders. New York: Marcel Dekker Inc 1995; 79—93.

40.Baldereschi M., Di Carlo A., Rocca W.A., Vanni P. Parkinson’s disease and parkinsonism in a longitudinal study: two-fold higher incidence in men. Italian Longitudinal Study on Aging. Neurology 2000; 11: 1358—1363.

41.Berendse H.W., Stam C.J. Stage-dependent patterns of disturbed neural synchrony in Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 2007;

13:440—445.

42.Berg D. Ultrasound in the (premotor) diagnosis of Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 2007; 13: 429—433.

43.Berg D., Roggendorf W., Schroder U. et al. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch Neurol 2002; 59: 999—1005.

44.Berg D., Siefker C., Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease and its relation to clinical findings. J Neurol 2001; 8: 684— 689.

45.Bhaskar P.A., Vanchilingam S., Bhaskar A.E. et al. Effect of L-dopa on visual evoked potential in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1986;

36:1119.

46.Birmingham A.T., Wharrad H.J., Williams E.J. The variation of finger tremor with age in man. J Neurol Neurosug Psychyat 1985; 48: 788—798.

47.Booij J., Tissingh G., Winogrodzka A., van Royen E.A. Imaging of the dopaminergic neurotransmission system using single-photon emission tomography and positron emission tomography in patients with parkinsonism. Eur J Nucl Med 1999; 26: 171—182.

48.Bosboom J., Staffers D., Stam C. et al. Resting state oscillatory brain dynamics in Parkinson’s disease: an MEG study. Clin Neurophysiol 2006;

117:2521—2531.

49.Braak H., Ghebremedhin E. et al. Stages of the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121—134.

50.Brooks D.J. Detection of preclinical Parkinson’s disease with PET. Neurology 1991; 41: 24—27.

51.Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson’s disease. Eds.: C.W. Olanow, P. Jenner. Beyond the decade of the brain. Neuroprotection in Parkinson’s disease. Kent: Wells Medical Limited 1998; 3: 37—41.

52.Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease. J Neurol 2000; 247: Suppl 2: II/11— II/18.

53.Buttner Th., Kuhn W., Muller Th. et al. Chromatic and achromatic visual evoked potentials in Parkinson’s disease. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Evoked Potentials Section 1996;100: 5: 443— 447.

54.Campenhausen S., Bornschein B. Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 473—490.

55.Caronti B., Antonini G., Calderaro C. et al. Dopamine transporter immunoreactivity in peripheral blood lymphocytes in Parkinson’s disease. J Neural Transm 2001; 108: 7: 803—807.

56.Caronti В., Tanda G., Colosimo C. et al. Reduced dopamine in peripheral blood lymphocytes in Parkinson’s disease. Neuroreport 1999; 10: 14: 2907—2910.

57.Chan F., Armstrong I.T., Pari G. et al. Deficits in saccadic eye-movement control in Parkinson’s disease. Neuropsychologia 2005; 43: 5: 784—796.

58.Deng Q., Deng J., Zhao Y. et al. Analysis of brain-stem auditory evoked potential and visual evoked potential in patients with Parkinson disease. Neural regeneration research 2006; 1: 5: 74—96.

59.Dioszeghy P., Hidasi E., Mechler F. Study of central motor functions using magnetic stimulation in PD. Electromyogr Clin Neurophysiol 1999; 39: 2: 101—105.

60.Drory V.E., Inzelberg R., Groozman G.B., Korczyn A.D. N30 somatosensory evoked potentials in patients with unilateral Parkinson’s disease. Acta Neurologica Scandinavica 1998; 97: 2: 73—76.

stimulation. Muscle Nerve 1990; 13: 995—1011.

62.Garkavenko V.V., Karaban I.N., Voloshin M.Ya. et al. Parkinson’s disease and aging: Changes of somatosensory evoked potentials in humans. Neurophysiology 1994; 26: 3: 141—145.

63.Grundig E., Gerstenbrand F. Correlation between Parkinsonism symptoms and a disorder in the amino acid metabolism in CNS. Wien Klin Wochenschr 1970; 82: 811—816.

64.Haas R.H., Nasirian F., Nakano K. et al. Low platelet mitochondrial complex I and complex II/III activity in early untreated Parkinson’s Disease. Ann Neurol 1995; 37: 714—722.

65.Hammond C., Bergman H., Brown P. Pathological synchronization in Parkinson’s disease: networks, models and treatments. Trends Neurosci 2007; 30: 357—364.

66.Hallett M. Physiology of basal ganglia disorders: an overview. Can J Neurol Sci 1993; 20: 177—183.

67.Hawkes C.H., Shephard B.C. Olfactory evoked responses and identification tests in neurological disease. Ann NY Acad Sci 1998; 30: 855: 608—615.

68.Hawkes C.H., Shephard B.C., Daniel S.E. Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 1997; 62: 436—446.

69.Hawkes C.H., Shephard B.C., Daniel S.E. Is Parkinson’s disease a primary olfactory disorder? An Int J Med 1999; 92: 8: 473—480.

70.Henderson J.M., Lu Y., Wang S. et al. Olfactory deficits and sleep disturbances in Parkinson’s disease: a case-control survey. J Neurol Neurosurg Psychiat 2003; 74: 956—958.

71.Hisao T., Masanaka T., Minoru S. Short-Latency Somatosensory and Brainstem Auditory Evoked Potentials in Patients with Parkinson’s Disease. Int J Neuroscie 1989; 44: 3—4: 321—326.

72.Hoshiyama M., Kaneoke Y., Koike Y. Hypokinesia of associated movement in Parkinson’s disease: a symptom in early stages of disease. J Neurol 1994; 241: 517—521.

73.Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Daniel S.E., Lees A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: A clinicopathologic study. Neurology 1992; 42: 6: 1142—1146.

74.Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: A clinicopathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiat 1992; 55: 2: 181—184.

75.Huttunen J., Hоmberg V., Lange H.W. Preand postcentral somatosensory evoked potentials in Huntington’s disease: effects of stimulus repetition rate. J Neurol Sci 1993; 116: 2: 119—124.

76.Iwasaki Y., Ikeda K., Shiojima T., Kinoshita M. Increased plasma concentrations of aspartate, glutamate and glycine in Parkinson’s disease. Neurosci Lett 1992; 145: 175—177.

77.Jasper H.H. Discussion on anatomical and physiological aspects of Parkinson’s disease. J Neurosurg 1966; 24: 235—236.

78.Kandler R.H., Jarrat J.A., Saga H.J. et al. Abnormalities of central motor conduction in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 1990; 100: 94—97.

79.Kikuchi A., Takeda A., Onodera H. et al. Systemic increase of oxidative nucleic acid damage in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Neurobiol Dis 2002; 9: 244—248.

80.Koeppe R.A., Frey K.A., Vander Borght T.M. et al. Kinetic evaluation of [C- 11]dihydrotetrabenazine (DTBZ) by dynamic PET: a marker for the vesicular dopamine transporter. J Cereb Blood Flow Metab 1995; 15: Suppl 1: 651.

81.Kushnir M., Klein С., Rabey J.M. H-reflex behavior in Parkinson’s disease patients. Effect of stimulus duration. Parkinsonism and related disorders 2000; 6: 243—246.

82.Laihinen A., Ruottinen H., Rinne J.O. et al. Risk for Parkinson’ disease: twin studies for the detection of asymptomatic subjects using [l8F]6-fluorodopa PET. J Neurol 2000; 247: Suppl 2: 11: 110—113.

83.Lallement F., Rolland Y., Prunier C. et al. Is iron involved in patophysiology of multiple system atrophy? Mov Dis 2000; 15: Suppl 3: 207.

84.Lee C.S., Samii A., Sossi V. et al. In vivo positron emission tomographic evidence for compensatory changes in presynaptic dopaminergic nerve terminals in Parkinson’ disease. Ann Neurol 2000; 47: 493—503.

85.Mally J., Szalai G., Stone T.W. Changes in the concentration of amino acids in serum and cerebrospinal fluid of patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci 1997; 151: 159—162.

86.Marras С., Goldman S., Smith A. et al. Smell identification ability in twin pairs discordant for Parkinson’s disease. Mov Dis 2005; 20: 687—693.

87.Milanov I. Clinical and electromyographic examination of Parkinsonian tremor. Parcinsonism and Related Dis 2000; 6: 229—235.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

117

ОБЗОРЫ

88.Mintz M., Tomer R., Radwan H., Myslobodsky M.S.Visual evoked potentials in hemiparkinsonism. Electroencephalography and Clin Neurophysiol 1981; 52: issue 6: 611—616.

105.Schmidt K., Herms G. On the changes of the EEG basis rhythm in patients with Parkinson’s syndrome before and after stereoencephalotomy. Acta Neurochir 1966; 15: 3/4: 173—181.

89.Moresco R.M., Volonte M.A., Messa С. et al. New perspectives on neuro106. Shiek A., Winkins S., Suresh K.. et al. Metabolic profiling of Parkinson’s dis-

 

chemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET

 

ease: evidence of biomarker from gene expression analysis and rapid neural

 

— [(11)C]-raclopride study. J Neural Transm 2002; 109: 10: 1265—1274.

 

network detection. J Biomed Scie 2009; 16.

90.

Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J. An 18F-dopa PET and clinical study

107.

Soikkelli R., Partanen J., Soinen H. Slowing of EEG in Parkinsons disease.

 

of the rate of progression in Parkinson’s disease. Brain 1996; 119: 585—

 

Electroenceph Clin Neurophysiol 1991; 79: 159—165.

 

591.

108.

Sommer U., Hummel T., Cormann K. et al. Detection of presymptomatic

91.

Nahmias C., Garnett E.S., Firnau G. et al. Striatal dopamine distribution in

 

Parkinson’s disease: combining smell tests, transcranial sonography, and

 

Parkinsonian patients during life. Neurol Sci 1985; 69: 223—230.

 

SPECT. Mov Dis 2004; 19: 1196—1202.

92.

Neufeld M.Y., Blumen S., Aitkin I. et al. EEG frequency analysis in dementia

109.

Staffers D., Bosboom J.L., Deijen J.B. et al. Slowing of oscillatory brain ac-

 

and nondemented parkinsonian patients. Dementia 1994; 5: 1: 23—28.

 

tivity is a stable characteristic of Parkinson’s disease without dementia.

93.

Nightingale S., Mitchell K.W., Howe J.W. Visual evoked cortical potentials

 

Brain 2007; 130: 1847—1860.

 

and pattern electroretinograms in Parkinson’s disease and control subjects.

110.

Starkstein S.E., Leiguarda R. Neuropsychological correlation of brain atro-

 

J Neurol Neurosurg Psychiat 1986; 49: 11: 1280—1287.

 

phy in Parkinson’s disease: a CT-study. Mov Dis 1993; 8: 1: 51—55.

94.Okuda B., Tachibana H., Kawabata K. et al. Visual Evoked Potentials (VE111. Stoessl A.J. Positron emission tomography in premotor Parkinson’s disease.

Ps) in Parkinson’s Disease: Correlation of Pattern VEPs Abnormality with Dementia. Alzheimer Disease & Associated Dis 1995; 9: 2: 68—72.

95.Ozden S.H., Akbostanci M.C., Yucesan C. et al. Visual evoked potentials in Parkinson’s disease — correlation with clinical involvement. Clin Neurol and Neurosurg 2001; 103: 3: 147—150.

96.Penn A.M., Roberts T., Hodder J. et al. Generalized mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease detected by magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neurology 1995; 45: 2097—2099.

97.Piccini P., Burn D.J., Ceravolo R. et al. The role of inheritance in sporadic Parkinson’ disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins. Ann Neurol 1999; 45: 577—582.

98.Ponsen M.M., Stoffers D., Booij. J. et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2004; 56: 173—181.

99.Rinne J.O., Laihinen A., Ruottinen H. et al. Increased density of dopamine D2 receptors in the putamen, but not in the caudate nucleus in early Parkinson disease: a PET study with [11С] raclopride. J Neurol Sci 1995; 132: 156—161.

100.Sabbahi M., Etnyre В., Al-Jawayed I., Jancovic J. H-reflex recovery curves differentiate essential tremor, Parkinson’s disease, and the combination of essential tremor and Parkinson’s disease. Jk Clin Neurophysiol 2002; 19: 3: 245—251.

101.Sabra A.F., Hallett M. Action tremor with alternating activity in antagonist muscels. Neurology 1984; 34: 151—156.

102.Sakuma K., Nakashima K., Takahashi K. Olfactory evoked potentials in Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and anosmic patients. Psychiat and Clin Neuroscie 1996; 50: 1: 35—40.

103.Sarnthein J., Jeanmonod D. High thalamocortical theta coherence in patients with Parkinson’s disease. J Neurosci 2007; 27: 124—131.

104.Seibyl J.P., Marek K.L., Quinlan D. et al. Decreased single-photon emission computed tomographic [123I]-CIT striatal uptake correlates with symptom severity in Parkinson’s disease. Ann Neurol 1995; 38: 589—598.

Parkinsonism and Related Dis 2007; 13: 421—424.

112.Tinazzi M. Parkinson’s disease and lower limb somatosensory evoked potentials: Apomorphine-induced relief of the akinetic-rigid syndrome and vertex P37-N50 potentials. J Neurological Scie 1999; 164: 2: 163—171.

113.Toda K., Tachibana H., Sugita M., Konishi K. P300 and Reaction Time in Parkinson’s Disease. J Geriat Psychiat and Neurol 1993; 6: 3: 131—136.

114.Tohgi H., Abe T., Hashiguchi K. et al. A significant reduction of putative transmitter amino acids in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson’s disease and spinocerebellar degeneration. Neurosci Lett 1991; 126: 2: 155— 158.

115.Verstappen C.C., Bloem B.R., Haaxma C.A. et al. Diagnostic value of asymmetric striatal D2 receptor upregulation in Parkinson’s disease: an [123I] IBZM and [123I]FP-CIT SPECT study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 502—507.

116.Walter U., Wittstock M., Benecke R., Dressier D. Substantia nigra echogenicity is normal in non-extrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson’s disease. J Neural Transm 2002; 109: 191—196.

117.Wenning G.K., Litvan I., Verny M. et al. Is EEG useful in differential diagnosis of parkinsonism? Parkinsonism and Related Dis 1998; 4: 79—80.

118.Younes-Mhenni S., Frih-Ayed M., Kerkeni A. et al. Peripheral blood markers of oxidative stress in Parkinson’s disease. Eur Neurol 2007; 58: 2: 78—83.

119.Young R.R. Summary Part I: Tremor. In: R. Benecke, В. Conrad, C.D. Marsden (eds.). Motor Disturbances I London: Academic Press 1987; 79— 85.

120.Yylmaz S., Karaly E., Tokmak A. et al. Auditory evaluation in Parkinsonian patients. Eur Arch of Oto-Rhino-Laryngol 2009; 266: 5: 669—671.

121.Zesiewicz T.A., Carter S.N., Sullivan K.L. et al. Initial Management of Parkinson’s Disease in a Florida Community. J Applied Res 2004; 4: 1: 95— 98.

118

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

Соседние файлы в папке 2010