11.2. Патогенез истощения

В развитии полного голодания принято выделять три периода.

В первом, нагольном периоде, который длится 5—7 дней, отмечается повышение основного обмена с увеличением энергетических затрат, а также наибольшая потеря веса за сутки. Основные жизненные процессы поддерживаются за счет депо углеводов в печени и мышцах. Этот период характеризуется: снижением уровня глюкозы в крови, уменьшением выработки инсулина и повышением уровня глюкагона, который в свою очередь способствует процессу гликогенолиза в печени. При снижении запасов гликогена, а также концентрации глюкозы и других нутриентов, секреция инсулина падает до базального уровня и происходит возбуждение пищевого центра на уровне латеральных ядер гипоталамуса — центра голода. Активность этого центра возрастает под действием нейропептида Y. Снижение массы жира приводит к снижению выделения гормона лептина, усиливается чувство голода, который, в свою очередь, активирует сим¬патический отдел автономной нервной системы. В результате растет секреция гормонов-антагонистов инсулина. Возникает изменение соотношения секреции инсулина и гормонов с преимущественно катаболическим действием, что стимулирует гликогенолиз, липолиз, протеолиз и глюконеогенез при угнетении гликогенообразования, синтеза жиров и белков. В процессе голодного стресса, в период экстренной адаптации, наибольшее влияние оказывают гормоны: адренокортикотропный, вазопрессин, глюкокортикоиды, катехоламины.

Адренокортикотропный гормон вызывает усиление липолиза, увеличивает синтез соматотропного гормона и одновременно тормозит синтез мочевины пе¬ченью. Действие соматотропного гормона направлено на усиление использова¬ния аминокислот в качестве энергетического субстрата, а также усиление про¬цессов катаболизма жиров и подавление синтеза инсулина. Наряду с этими про¬цессами под действием глюкокортикоидов усиливаются процессы глюконеогенеза из аминокислот, которые транспортируются из мышц в печень. На фоне этих процессов синтез белка в соединительной ткани, коже, жировой ткани, лимфоидных органах тормозится. Вазопрессин на начальных этапах голодания усиливает липолиз и захват жирных кислот печенью, но тормозит синтез кетоновых тел.

Таким образом, первый период голодания характеризуется усилением процессов глюконеогенеза из депо жировой, а также соединительной ткани и скелетных мышц (табл. 11.3).

При длительном полном голодании только нейроны головного и спинного мозга используют глюкозу как энергетический субстрат. Клетки всех других тка¬ней и органов для биологического окисления утилизируют свободные жирные кислоты и кетоновые тела (бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты).

Снижение процесса дезаминирования и переаминирования, начало усвоения мозгом кетоновых тел в качестве энергетического субстрата являются показателями начала второго периода (фазы стабильной долговременной адаптации по А. Ш. Зайчику и JI. П. Чурилову).

Орган	Сроки от начала полного голодания (час)
	2-72	Более 72
Головной мозг	Биологическое окисление только глю­козы как источника свободной энергии	Биологическое окисление не толь­ко глюкозы, но и кетоновых тел
Печень	Потребление гепатоцитами аминокис­лот, глицерина, свободных жирных кислот. Глюконеогенез, кетогенез, гликогенолиз. Высвобождение клетками печени глюкозы и кетоновых тел	Интенсивные глюконеогенез и кетогенез при почти полном прекращении гликогенолиза
Адипоциты жировой ткани	Липолиз, то есть распад триглицеридов до глицерина и свободных жирных кис­лот	Липолиз
Скелетные мышцы	Биологическое окисление свободных жирных кислот и кетоновых тел. Протеолиз в миоцитах и высвобождение ими аминокислот	Окисление свободных жирных кислот. Протеолиз и высвобо­ждение аминокислотной смеси

При полном голодании, длящемся более 72 ч, падает выделение азота с мо­чой. Это свидетельствует о падении утилизации белка как источника свободной энергии. Таким образом, начало этого периода характеризуется снижением по­требления аминокислот в процессе глюконеогенеза и нарастанием синтеза кето­новых тел. Нарастание кетоацидоза идет, в основном, за счет окисления липидов на фоне угнетения основных ферментов цикла Кребса. В большинстве органов развиваются патологические изменения, возникает нарушение водно-солевого равновесия (потеря калия, фосфатов, кальция). В плазме крови увеличивается концентрация холестерина, особенно липопротеидов очень низкой плотности, связанных с нарушением метаболизма печени. Это может обусловить развитие артериальной гипертензии. Интенсивность обмена веществ в целом снижена, происходит торможение окислительных процессов в митохондриях, развивается гипоэнергетическое состояние.

При продолжении голодания нарастает атрофия органов (в наименьшей сте­пени снижается масса сердечной мышцы и мозга). Прогрессируют процессы тор­можения в нервной системе, со стороны сердечно-сосудистой системы возмож­ны развития аритмий. Отмечается анемия, гипопротеинемия (в первую очередь сокращается фракция альбуминов).

Третий период (терминальный период декомпенсации) наблюдается при потере 40— 50 % массы тела при полном использовании запасов жира. Этот период характеризуется распадом белков внутренних органов, распадом нукле­иновых кислот клеточных ядер, приводящих к усилению выделения с мочой азота мочевины, аминокислот, калия, фосфора. Постепенно нарастает угнете­ние центральной нервной системы, развивается коматозное состояние и гибель организма.

Таким образом, физиологическую адаптацию к экзогенному голоданию ха­рактеризует известная стадийность изменений обмена веществ со сменой основ­ных источников свободной энергии, высвобождаемой при биологическом окис­лении и улавливаемой клеткой в виде макроэргов.

Поскольку голодание является непосредственной угрозой для жизни, раз­личные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. В связи с этим усиление чувства голода является стимулом для активизации поиска пи­щи (рис. 11.1).

Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании вследствие гипогликемии (повышается при возобновлении питания) и является основным фактором, обуславливающим переключение метаболизма с углеводного субстрата на жировой. Такое изменение обмена ве­ществ обеспечивается разнообразными биохимическими процессами в жиро­вой ткани, мышцах и печени. Инсулин влияет на аппетит, расходование энер­гии и нейроэндокринный статус организма. Проникая через гематоэнцефалический барьер, инсулин подавляет экспрессию нейропептида Y, который синтезируется в гипоталамусе и является основным активатором аппетита. Таким образом, при пониженном уровне инсулина в крови синтезируется ней­ропептид Y, вследствие чего повышается аппетит и корректируется энергетиче­ский баланс.

Грелин — гормон, синтезируемый в основном клетками желудка. Основным эффектом действия этого гормона является стимуляция выработки соматотропина. Грелин обладает и центральным действием, в результате чего усиливается чувство голода. Установлено, что грелин способен блокировать действие лепти- на. Лептин — гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами.

В норме он снижает аппетит, воздействуя на гипоталамус и подавляя экс­прессию нейропептида Y. При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода. Было выясне­но, что лептин уменьшает секрецию инсулина и может вызывать резистентность к нему. Лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина. Еще одним эффектом лептина является его воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Лептин блокирует активацию данной системы (во время голодания этот блок исчезает) за счет снижения его содержания в крови и повы­шает секрецию глюкокортикоидных гормонов, в частности кортизола у челове­ка. Глюкокортикоиды активируют глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ее ограниченного поступле­ния в организм. В терминальной стадии голодания повышение концентрации кортизола может означать активацию протеолиза в мышцах для переработки аминокислот в глюкозу.

В ряде исследований показано, что снижение содержания лептина в крови при голодании сопровождается также снижением содержания тироксина. Посколь­ку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, а точ­нее, активатором катаболизма и стимулятором деления клеток, то снижение его концентрации в крови при голодании благоприятно для организма. На более поздних стадиях голодания могут проявляться отрицательные последствия ги­потиреоза. Известно, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию и блокирует апоптоз наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти, активирует продукцию ци- токинов макрофагами, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Таким обра­зом, лептин играет роль иммуномодулятора, и при недостатке его в крови чело­век становится более восприимчивым к инфекциям. Из вышесказанного следует, что лептин играет определенную роль в изменении процессов метаболизма при голодании.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, являются слабость и значительная утомляемость при обычной работе, ухудшение когнитивных функций. Гипотермия нарастает по мере увеличения степени истощения. Выше­перечисленные симптомы являются прямым следствием гипотиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является брадикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериально­го давления. Данные клинические проявления обусловлены также синтезом ано­мального реверсивного трийодтиронина из-за отсутствия фермента дейодиназы, вследствие подавления ее стрессовыми гормонами.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи достигает 3—6 литров. Характерно также учащение мочеиспускания, а у части больных появляется ночное недержание мочи. Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными измене­ниями в почках. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества над­почечников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нару­шением реабсорбции воды в дистальных канальцах.

По мере прогрессирования истощения возникают так называемые голодные поносы. Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток витамина РР (никотиновой кислоты). Считается, что механизм пелларгической диареи связан с низкой активностью некоторых ферментов, по от­ношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недоста­точность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппара­та. Кроме того, возможно повреждение, самопереваривание и атрофия желез, ворсинок кишечного эпителия.

Фактором развития диареи может служить и недостаток жирных кислот в просвете толстой кишки. Функция толстой кишки, заключающаяся, в том чис­ле и во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в просвете определенных жирных кислот. Их наличие обусловлено ферментацией клетчатки кишечными бактериями. При отсутствии этих жирных кислот (в том числе п-бутирата) на­рушается всасывание и усиливается секреция натрия, вслед за которым в про­свет кишки поступает вода.

Голодные поносы развиваются только при тяжелом истощении и в его фина­ле примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются отеки. По­скольку онкотическое давление плазмы крови понижается, жидкость по гради­енту давления выходит из сосудистого русла и накапливается в тканях, серозных полостях и в просвете кишечника.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных людей, наряду с белковой и энергетической недостаточностью питания, связан и с ги- повитаминозами, ведущими к нарушению иммунитета. Так, недостаток в ра­ционе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и выработки плазматическими клетками антител. Их выработка страдает также при дефиците витамина В1. На фоне изменений метаболизма у голодающих уменьшается подвижность фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, данный эффект развивается и при дефиците витамина Е.

Таким образом, истощенные люди чаще болеют инфекционными заболева­ниями, в первую очередь пневмонией, а также подвержены возникновению ту­беркулеза.