Основные механизмы развития наследственной патологии связаны с:

1) мутациями(инициальное звено), в результате кот возникает

а) выпадение нормальной наследственной информации,

б) увеличение объема нормальной наследственной информации,

в) замена нормальной наследственной информации на патологическую;

2) нарушением репарации поврежденной ДНК;

3) стойкими изменениями регуляции генной активности.Заключительное звено-реализация действия аномального гена (генов).

Основные ее варианты:

1. Если аномальный ген утратил код программы синтеза структурного или функционально важного белка нарушается синтез соответствующих и-РНК и белка.(гемофилия)

2. Утрата мутантным геном кода программы синтеза того или иного фермента завершается уменьшением или прекращением его синтеза, дефицитом его в крови и тк и нарушением катализируемых им процессов(ряд болезней аминокислотного, углеводного обмена и др.)

3. Формирование гена с патологическим кодом,вследствие синтезируется аномальная РНК и аномальный белок с измененными свойствами(серповидно-клеточная анемия)

Фенилкетонурия-дефект ферментов фенилаланингидроксилазы (фенилаланин→тирозин)и тирозиназы(тирозин→меланин). «Мышиный запах» от больных.Повышенная возбудимость и тонус мышц,тремор,эпилептиформные припадки.Позже-нарушения ВНД,умственная отсталость,микроцефалия.Нарушение синтеза меланина.

Алкаптонурия-генетический дефект оксидазы,катализирующей превращение гомогентизиновой к-ты в малеилацетоуксусную.Первая откладывается в соединительной тк.→пигментация цвета охры.Потемнение мочи при стоянии на воздухе.Поражение суставов конечностей и позвоночника.

Галактоземия-недостаточность фермента галактозо-1-фосфата,переводящей галактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу.Происходит накопление галактозы и галактоза-1-фосфата в крови и др.тк.Желтуха новорожденных,рвота и понос,приводящие к обезвоживанию организма,умственная отсталость,увеличение печени и селезенки,общая дистрофия,катаракта.

2. Патогенез кетоацидотической комы определяется инсулиновой недостаточностью, т. е. несоответствием между выработкой эндогенного или доставкой экзогенного инсулина и потребностью в нем организма, и резкой активацией контринсулярных гормональных влияний. Образуется феномен — энергетическое голодание при избыточном содержании в крови и внеклеточной жидкости источника энергии — глюкозы. Избыточное накопление неутилизированной глюкозы повышает осмо-лярность плазмы, в результате этого часть интерстициальнои, а затем и внутриклеточной жидкости и содержащиеся в ней микроэлементы переходят в сосудистое русло, это вызывает развитие клеточной дегидратации и уменьшение внутриклеточного содержания электролитов (в первую очередь калия). При превышении почечного порога проницаемости для глюкозы развивается глюкозурия, возникает осмотический диурез, и в итоге формируется общая тяжелая дегидратация, дисэлектролитемия, гиповолемия, происходит сгущение крови, нарушение ее реологии, наблюдается усиление тромбообразования. Уменьшается объем почечной перфузии. Данный патологический каскад, связанный с высоким уровнем глюкозы в крови, условно можно назвать первым звеном патогенеза при декомпенсации сахарного диабета. Второе условное звено связано с избыточным накоплением кетоновых тел, т. е. с кетозом, а затем и кетоацидозом. Как было сказано ранее, в организме накапливается избыток глюкозы на фоне недостатка инсулина. В ответ на энергетическое голодание организм отвечает увеличением окисления свободных жирных кислот (СЖК) и повышением образования конечного продукта липидного окисления — ацетил-СоА, что при нормальных условиях должно нормализовать выработку АТФ в цикле трикарбоновых кислот (цикл Креб-са), однако продукты полураспада СЖК и избыток самого ацетил-СоА нарушают его поступление в цикл Кребса, что блокирует выработку энергии. В крови накапливается большое количество невостребованного ацетил-СоА. В печени путем простых химических превращений из ацетил-СоА начинают образовываться кетоновые тела, к которым относят ацетоацетат (ацетоуксусная кислота), бета-оксибутират (бета-окси-масляная кислота) и ацетон. Они в норме образуются и утилизируются анаэробным гликолизом в мышцах, что дает примерно 1—2% суммарной энергии, вырабатываемой в организме, однако при их избытке (кетоновые тела) и отсутствии инсулина, мышцы не могут полностью утилизировать кетоновые тела. Возникает кетоз. Кетоновые тела, обладая свойствами слабых кислот, приводят к накоплению в организме ионов водорода и снижению концентрации ионов гидрокарбоната натрия, в результате чего развивается метаболический ацидоз (при выраженном кетоацидозе рН плазмы крови уменьшается до 7,2—7,0). Таким образом, при диабетическом кетоацидозе дефицит инсулина и избыточная секреция контринсулярных гормонов приводят к тяжелейшим метаболическим нарушениям, в основном — к ацидозу, гиперосмолярности плазмы, к клеточной и общей дегидратации с потерей ионов калия, натрия, фосфора, магния, кальция и бикарбонатов. Эти нарушения и вызывают развитие коматозного состояния. Тромбоцитопатииромбоцитопатии бывают

– наследственные (первичные), которые развиваются при генных дефектах: (тромбастения Глянцмана, болезнь Виллебранда, болезнь Бернара – Сулье);– приобретенные (симптоматические), вторичные – возникают при: заболеваниях и синдромах (опухоли, ДВС-синдром, пороки сердца, уремия, парапротеинемия, иммунные тромбоцитопении, диффузные заболевания соединительной ткани, заболевания печени и почек, мегалобластные анемии, острые лейкозы, миелопролиферативные заболевания) и при воздействии лекарственных препаратов (аспирин, курантил, нестероидные противовоспалительные средства и др.).

Различают следующие основные звенья патогенеза тромбоцитопатий:

– нарушение процессов синтеза и накопления в гранулах тромбоцитов биологически активных веществ;

– расстройство процессов дегрануляции и высвобождения тромбоцитарных факторов в плазму крови;

– нарушение структуры и свойств мембран тромбоцитов.

Тромбоцитопатии проявляются:

– геморрагическим синдромом – кровотечения носовые, десневые, почечные, желудочно-кишечные, маточные; кровоизлияния в кожу (мелкоточечная геморрагическая сыпь, экхимозы), мышцы, слизистые, подкожную жировую клетчатку, ЦНС, во внутренние органы, полости и др.;– расстройствами микрогемоциркуляции, ведущими к нарушениям обмена веществ в тканях (капилляротрофическая недостаточность); дистрофиями, эрозиями, изъязвлениями; изменениями свойств тромбоцитов (адгезивных, агрегационных, прокоагуляционных); дефектами гранул тромбоцитов – отсутствие или уменьшение их числа (например, при синдроме «серых» тромбоцитов), нарушениями высвобождения их содержимого, отклонением от нормы размера и формы мегакариоцитов и тромбоцитов;

– анемическим синдромом – общая слабость, бледность, головокружение, систолический шум на верхушке и др. (при кровотечениях).

34

а) аутосомно-доминантные, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции. Действие мутантного гена проявляется почти в 100%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно болен. По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Марфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофиброматоз, эллиптоцитоз и др.;

б) аутосомно-рецессивные. При этом типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. По этому типу наследуются фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верхней губы ("волчья пасть" и "заячья губа"), миоклоническая эпилепсия и др.;

в) рецессивное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при XY–наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери–носительницы мутантного гена – 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку через мать–кондуктора). По этому типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, подагра и Др.;

г) доминантное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом: XX, XY, ХО и т.д. Проявление заболевания не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, а все дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при фосфат–диабете – наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбция фосфора в почечных канальцах; отмечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия.