Глава 12

ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ. МУЖСКИЕ И ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

ОБЩИЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Половые железы (гонады) вырабатывают половые гормоны. К ним относятся женские половые гормоны, в том числе эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол), прогестины (в том числе — прогестерон), а также мужские половые гормоны — андрогены (в том числе — тестостерон). Все они являются гормонами стероидной природы, синтезируемыми из еди­ного предшественника — холестерина. К половым гормонам следует также отнести гормо­нальные факторы, которые участвуют в регуляции их продукции — гонадолиберин, фоллитропин (ФСГ — фолликулостимулирующий гормон), лютропин (ЛГ — лютеинизирующий гормон). В рамках гормональной регуляции процессов размножения рассматривается так­же группа гормонов, вырабатываемых в плаценте, в том числе хорионический гонадотропин, хорионический-соматомаммотропин (плацентарный лактоген), а также гормон аденогипофиза — пролактин и факторы, регулирующие его продукцию — пролактостатин и пролактолиберин. Кроме того, в последние годы обнаружены вещества, играющие определен­ную роль в регуляции репродуктивной функции человека, например, ингибин, релаксин, фактор, ингибирующий развитие Мюллерова протока и др.

ГОНАДОЛИБЕРИН

Считалось, что в гипоталамусе вырабатываются два рилизинг-фактора: фоллилиберин, стимулирующий выделение в гипофизе ФСГ, и люлиберин, стимулирующий выброс из аденогипофиза ЛГ. Оказалось, что оба этих либерина являются декапептидом: содержат 10 аминокислотных остатков и идентичны друг другу. Поэтому в последнее время говорят о наличии одного гормона, регулирующего выброс ФСГ и ЛГ — о гонадолиберине.

Гонадолиберинпродуцирующие нейроны гипоталамуса сконцентрированы в гипотала­мусе женского организма в двух местах — в преоптической части гипоталамуса и в средней части в области аркуатного ядра. Нейроны преоптической области осуществляют цикличе­ский выброс гонадолиберина и регулируют половой цикл — развитие фолликула и желтого тела — за счет циклического выделения ФСГ и ЛГ. Этот центр функционирует с начала полового созревания, достигая «зрелости» к моменту его завершения. До полового созре­вания этот центр имеет высокую чувствительность к эстрогенам и поэтому не функциони­рует, т. е. заблокирован эстрогенами.

Нейроны, расположенные в области среднего гипоталамуса (аркуатное ядро), осуще­ствляют постоянный выброс гонадолиберина. Это скопление нейронов получило название тонического центра выработки гонадолиберина. Предполагается, что секреция гонадоли­берина осуществляется с интервалом 60—90 минут. Поэтому при недостаточности продукции гонадолиберина, сопровождающейся нарушением полового цикла у женщин, введение гонадолиберина с терапевтической целью осуществляется тоже пульсирующим способом, для этого используются специальные инжекторы с программным устройством. Показано, что введение гонадолиберина по обычной методике (например, 3 раза в день) не дает желаемого эффекта, в то время как импульсное введение вызывает восстановление менструального цикла у женщин.

В гипоталамусе мужского организма «работает» только один центр, расположенный в среднем гипоталамусе. Полная блокада циклического центра преоптического гипоталаму-

161

са у лиц мужского пола происходит в период эмбрионального развития под влиянием высо­ких концентраций тестостерона. Очевидно, что закрепление дифференцировки гипотала­муса по мужскому типу происходит и в первый год жизни.

Многие факторы влияют на выделение гонадолиберина. Так, известно, что опиатные пептиды (энкефалины, эндорфины, динорфины), нейротензин, гистамин, субстанция Р, холецистокинин, вазоактивный кишечный полипептид, а также мелатонин, половые гормоны — угнетают продукцию гонадолиберина. Различные эмоциональные воздействия могут приостановить выделение гонадолиберина. Не случайно, в период войн наступает так на­зываемая «аменорея» военного времени.

Стало ясно, что норадренергические, дофаминергические и серотонинергические ней­роны воздействуют на выброс гонадолиберина, однако направленность этих влияний пока до конца не ясна. Не исключено, что норадренергические нейроны повышают его.

При действии гонадолиберина на ФСГ- и ЛГ-продуцирующие клетки аденогипофиза про­исходит активация аденилатциклазы и повышение внутриклеточной концентрации цАМФ, что повышает активность протеинкиназ и как результат — увеличивается продукция соответ­ственно ФСГ или ЛГ. Почему в одних случаях (например, в начале менструального цикла) гонадолиберин повышает главным образом продукцию ФСГ, а в последующем (перед овуля­цией и в лютеиновой фазе менструального цикла) — в основном ЛГ. Объясняется это тем, что концентрация рецепторов для гонадолиберина в клетках, продуцирующих ФСГ и ЛГ — разная, и она регулируется эстрогенами. Роль половых гормонов — эстрогенов и прогестерона, а также тестостерона — велика в регуляции выброса гонадолиберина. Тонический центр гипоталамуса чувствителен к эстрогенам: высокие концентрации эстрогенов усиливают об­разование гонадолиберина, а низкие — тормозят. У мужчин в гипоталамусе имеется фер­мент, превращающий андрогены в эстрогены. Поэтому и у мужчин регуляция выброса гона­долиберина тоже осуществляется за счет эстрогенов.

При беременности, как и в лютеиновую фазу цикла, продукция гонадолиберина тормо­зится прогестероном, что Временно задерживает выброс ФСГ.

ФОЛЛИТРОПИН И ЛЮТРОПИН (ФСГ И ЛГ)

Оба гонадотропных гормона продуцируются базофильными клетками аденогипофиза (дельта-базофилы). Каждый гормон содержит примерно 200 аминокислотных остатков и состоит из 2 субъединиц: альфа- и бета-. Альфа-субъединица предназначена для защиты гормонов от протеолитического действия ферментов, а бета-субъединица оказывает собст­венно физиологический эффект.

У женщин фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон, вызывает рост и со­зревание фолликула — усиливает митоз фолликулярных клеток и синтез ДНК в ядрах кле­ток, повышает чувствительность яичников.к действию лютропина и обеспечивает нормаль­ную секрецию эстрогенов.

Лютропин (ЛГ) у женщин способствует вместе с ФСГ росту фолликула, но главное — обеспечивает процесс овуляции и развитие желтого тела, т. е. продукцию прогестерона.

У мужчин ФСГ в период полового созревания стимулирует рост и развитие гормоно-продуцирующих интерстицальных клеток Лейдига, а в половозрелом возрасте стимулиру­ет сперматогенез и поддерживает развитие и функцию клеток Сертоли, которые необходи­мы для поддержания нормальных условий сперматогенеза. ЛГ (лютропин) стимулирует образование в клетках Лейдига андрогенов, в том числе тестостерона.

ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ, ИЛИ ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ГОНАД И ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ

Половая дифференцировка охватывает ряд этапов эмбрионального и постэмбриональ­ного периодов, а понятие «пол» слагается из ряда взаимосвязанных компонентов — био-

162

логических, психологических и социальных. В данном разделе в основном представлены данные, касающиеся биологического компонента.

Знание этих вопросов является ключом к пониманию патологии и отклонений в сексу­альном поведении человека.

Генетический пол будущего ребенка предопределяется в момент слияния яйцеклетки и сперматозоида. Он обусловлен набором половых хромосом, образующихся в зиготе при соединении материнских и отцовских гамет. Кариотип 46 XX дает развитие по женскому типу, а кариотип 46 XY — по мужскому. Однако путь к мужскому организму достаточно сложен — масса всевозможных условий должна быть налицо, чтобы произошло становле­ние мужского организма.

До 6 недель внутриутробного развития мужские и женские половые железы развивают­ся из одного недифференцированного зачатка, который состоит из коркового и мозгового вещества (корковое вещество в последующем переходит в яичник, а мозговое^;— в яичко). Имеется также Мюллеров проток, который в женском организме переходит в матку и ма­точные трубы, и Вольфов проток, на основе которого развиваются в мужском организме внутренние половые органы.

Ген, детерминирующий дифференцировку зачатка гонады по мужскому типу, содержит­ся в Y-хромосоме. Благодаря этому гену в организме начинает синтезироваться специфиче­ский мембранный белок, получивший название H-Y-антигена. В клетках развивающегося организма, в том числе в клетках гонады содержится рецептор к этому белку. Взаимодейст­вие H-Y-антигена с этими рецепторами индуцирует превращение первичной гонады в яич­ко. Если самке в период эмбриального развития ввести H-Y-антиген, то ее развитие тоже пойдет по мужскому типу, хотя кариотип у нее женский. В последние годы показано, что, вероятно, существует несколько вариантов антигена типа H-Y и соответственно несколько генов (до 18), контролирующих их синтез.

Возможно, что для дифференцировки первичной гонады в яичник необходимы тоже спе­цифические факторы, подобные H-Y-антигену, которые, вероятно, контролируются генами Х-хромосомы.

Дифференцировка гонады в яичник заключается в том, что гоноциты дифференцируют­ся в овогонии, а мезенхимальные клетки дифференцируются в тека-ткань; дифференцировка гонады в яичко проявляется в том, что гоноциты дифференцируются в сперматогонии, а интерстициальные клетки — в клетки Лейдига.

В эмбриональном периоде яичник не продуцирует половые гормоны, а яичко обладает выраженным андрогенпродуцирующим свойством. Благодаря такой разнице в эмбриональ­ном периоде происходит дифференцировка внутренних и наружных половых органов. У жен­ского организма этот процесс дифференцировки не нуждается в продукции специальных гормонов — дифференцировка предопределена генетически: в результате из Мюллерова протока образуется матка и маточные трубы (матка образуется за счет слияния Мюллеровых протоков на 9—11 нед.). Наружные половые органы дифференцируются у женщин с 12 по 20 нед. внутриутробного периода. Они развиваются из урогенитального синуса, полово­го бугорка и лабиосакральных валиков: из них формируются независимо от состояния гона­ды влагалище, клитор, большие и малые половые губы, преддверие влагалища.

У организма мужского пола дифференцировка внутренних половых органов (придатка яичка, семявыносящего протока, семенных пузырьков) и наружных половых органов (по­лового члена, мошонки, предстательной железы и мочеиспускательного канала) происхо­дит при обязательном участии андрогенов, в том числе — тестостерона (из Вольфова про­тока образуются придатки яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки, из урогени­тального синуса — предстательная железа и мочеиспускательный канал, из полового бу­горка — половой член и кавернозные тела, из половых валиков — мошонка).

Каким же образом происходит дифференцировка в мужском организме? Основной фак­тор — это тестостерон. Кроме того, в клетках Сертоли вырабатывается фактор, который вызывает регрессию Мюллерова протока. Этот фактор получил название антимюллеровский фактор, мюллероподавляющая субстанция. Он представляет собой гликопротеин. Те-

163

стостерон как основной андрогенный гормон продуцируется в клетках Лейдига. Эти клет­ки начинают функционировать в яичке, начиная с 8—12 недели внутриутробного развития, под влиянием материнского хорионического гонадотропина, а в последующем (до конца внутриутробного развития) — под влиянием ФСГ и ЛГ, в том числе и ЛГ плода. Итак, под влиянием прежде всего хорионического гонадотропина в крови плода резко возрастает кон­центрация тестостерона, которая достигает уровня, характерного для половозрелого муж­чины. Тестостерон воздействует на клетки-мишени, в которых под влиянием фермента 5-альфа-редуктазы он превращается в собственно гормон 5-альфа-дигидротестостерон. Имен­но в такой форме он может оказывать свой физиологический эффект — влиять на дифференцировку клеток-мишеней. В клетке дигидротестостерон соединяется со специфически­ми рецепторами, достигает в таком виде ядра, связывается в нем с хроматином, в результа­те — активируются соответствующие гены и стимулируется синтез необходимых белков. Рецепторы, с которыми связывается дигидротестостерон, регулируются геном, располо­женным в Y-хромосоме. Помимо влияния на развитие внутренних и наружных половых органов, тестостерон влияет на дифференцировку гипоталамуса по мужскому типу — бло­кирует развитие циклического центра продукции гонадолиберина.

Итак, для того, чтобы осуществилась дифференцировка организма по мужскому типу, необходимо, чтобы происходили: 1) секреция тестостерона клетками Лейдига, 2) секреция клетками Сертоли фактора, угнетающего развитие протока Мюллера, 3) наличие в клет­ках-мишенях 5-альфа-редуктазы, 4) наличие в клетках-мишенях цитоплазматических ре­цепторов к дигидротестостерону. Любой дефицит в этих звеньях, любое нарушение приво­дит к дефекту половой дифференцировки.

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ. ЭСТРОГЕНЫ. ПРОГЕСТИНЫ

Вырабатываются в надпочечниках, яичнике, а во время беременности — в фетоплацентарной системе (в плаценте продуцируются предшественники эстрогенов, а плод завершает их синтез, поэтому когда уровень эстрогенов низкий, то это свидетельствует о фетоплацентарной недостаточности). В организме имеется три вида эстрогенов: эстрон, эстрадиол и эстриол (соответственно, их обозначают как Э1, Э2 и Э3 — по Количеству гидроксильных групп). Наибольшей физиологической активностью обладает эстрадиол. Эстриол является метабо­литом эстрадиола и эстрона и в физиологическом плане мало активен. В крови эстрогены связываются глобулинами, синтезируемыми в печени, эти же глобулины связывают и андрогены. Метаболизм эстрогенов происходит в печени. Здесь они и их метаболиты связываются с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются из организма с желчью и мочой.

Действуют эстрогены путем изменения синтеза белков в клетке, хотя могут оказывать и внерецепторный эффект.

Физиологические эффекты эстрогенов:

1) Угнетают секрецию ФСГ и ЛГ, снижают ответ аденогипофиза на гонадолиберин и таким образом участвуют в регуляции созревания и развития фолликула.

2) Стимулируют рост и развитие внутренних и наружных половых органов. Недостаточ­ность эстрогенов приводит к недоразвитию этих органов, инфантилизму.

3) Стимулируют развитие вторичных половых признаков.

4) Усиливают процессы кровообращения в половых органах.