Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Таблетки

верхности твердых частиц, то порошкообразная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в (нормальных) обычных условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой — 100 % относительная влажность) или же в климатической камере.

Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ — влагостимуляторов.

Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла поддавлением.Явление«цементация»такжетесносвязаносналичием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.

Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дает основание сделать вывод: при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.

Технологические свойства таблетируемых материалов

Фракционный (гранулометрический) состав, или распре-

деление частиц материала по крупности, оказывает определенное влияние на текучесть порошкообразных материалов и, следовательно, на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, атакженакачественныехарактеристикитаблеток(внешнийвид,распадаемость, прочность и др.).

Распределение частиц по размерам подчиняется закону нормального распределения: количество больших и самых мелких частиц мало, а основная их масса имеет приблизительно одинаковые размеры. Наиболее простым и распространенным методом определения фракционного состава является анализ при помощи сит, при ко-

21

массу путем свободной засыпки порошка в определенный объем (например, мерный стакан) с последующим взвешиванием с точностью до 0,01 г.

Насыпную массу определяют на приборе (рис. 10). Взвешивают 5 г исследуемого порошка с точностью до 1 мг и засыпают его в измерительный цилиндр (1) вместимостью 25 мл. Устанавливают амплитуду колебаний цилиндра посредством регулировочного винта (4) и после отметки на шкале (2) фиксируют положение контргайкой (5). Далее включают прибор тумблером (3) и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. После того как уровень порошка устанавливается постоянным (обычно через 5–10 мин), прибор выключают.

Максимальную насыпную плотность рассчитывают по форму-

где ρн — объемная плотность, кг/м3; V— объем порошка в цилиндре после утряски, м3; m —масса сыпучего материала, кг.

Насыпная масса легко и точно определяется. Считают, что она влияет на текучесть и может ее характеризовать.

Текучесть (сыпучесть) является комплексным параметром, характеризующим способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый

22

поток. Для определения текучести сыпучих материалов созданы стандартные приборы (рис. 11).

Рис. 11. Устройство прибора модели ВП-12А:

а— измерение сыпучести; б — измерение угла естественного откоса: 1 — воронка; 2 — крышка; 3 — тумблер; 4 — заслонка; 5 — электромагнит; 6 — якорь; 7 — амортизатор; 8 — тяга; 9 — шарнир; 10 — приемный стакан; 11 — горка; 12 — кольцо; 13 — угломер

Текучесть характеризуют коэффициентом текучести К, который определяют по формуле:

К = trn /m ,

где t — среднее время истечения порошка, с; r — радиус выпускного отверстия воронки, мм; т — масса навески сыпучего материала, г; n — показатель степени, равный 2,58.

Текучесть выражают как среднюю скорость истечения сыпучего материала и подсчитывают по формулам, см/с:

где υ — объем навески, см3; t — время истечения всей навески, с; d — диаметр стебля воронки, см; т — масса навески, г; γ — насыпная масса, г/см3.

23

Для сравнительных определений текучести в одной серии экспериментов обычно пользуются измерением времени истечения навески материала или определяют массу материала, прошедшего в единицу времени.

При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по плоскости, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей и основанием этой горки и называется углом естественного откоса.

Величина угла естественного откоса, выраженная в градусах, может быть определена при помощи углометра, вычислена по высоте горкиирадиусуееоснованияилиизмеренадругимиспособами.Угол естественного откоса изменяется в широких пределах: от 25–30 о для хорошо сыпучих; до 60–70 о для менее сыпучих материалов. Отсюда, чем меньше угол откоса, тем выше сыпучесть. Таким образом, угол естественногооткосаявляетсяпоказателем,определяющимпотенциальную текучесть сыпучего материала.

Влагосодержание — содержание влаги в материале. Оно оказываетбольшоевлияниенатекучестьипрессуемостьпорошковигранулятов. Таблетируемый материал должен иметь оптимальную влажность. Для большинства материалов влажность составляет 2–5 %, однако для некоторых материалов она колеблется в более широких пределах, например, для амидопирина от 0,5 до 1,5 %; натрия салицилата от 8 до10 %; корня ревеня от 18 до 22 %.

Влагосодержание таблетируемого материала можно определить высушиванием исследуемого образца (точная навеска от 1,0 до 3,0 г) в сушильном шкафу (при температуре 100–105 оС) до постоянной массы. Метод достаточно точен, однако в условиях заводского производства он неудобен вследствие своей длительности.

Для определения остаточной влажности в порошках и гранулятах наиболее приемлем метод высушивания инфракрасными лучами.

Гранулят (точная навеска 2,0 г) помещают в алюминиевый бюкс высотой 1 см, разравнивают его легким постукиванием о стенки бюкса и устанавливают под рефлектор. Нагревание продолжают в течение 2 мин, после чего бюкс помешают в эксикатор на 2 мин и взвешивают. Расчет влажности по формуле:

Х = (а – b) · 100 % , c

где X — содержание влаги в материале, %; (a–b) — потеря в массе, г; с — навеска, г.

24

Прессуемость порошков (гранулята) — это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность и устойчивостьтаблеткипослеснятиядавления.Лекарственныевещества,входящие в состав таблеток, обладают различной индивидуальной прессуемостью. Знание этой величины позволяет прогнозировать типоразмеры таблеток (подбор соответствующих пресс-форм) и правильновыбиратьвеличинудавленияпрессованиядляихполучения.Прессуемость может быть оценена по прочности таблеток на сжатие и выражена в абсолютных величинах в мПа или через коэффициент прессуемости, который выражается отношением массы таблетки к ее высоте. Для определения коэффициента прессуемости навеску материала, которая составляет 0,3 или 0,5 г, прессуют в матрице 9 или 11 мм соответственно на гидравлическом прессе при давлении 120 мПа. Полученную таблетку взвешивают, высоту определяют микрометром и коэффициент прессуемости вычисляют по формуле:

Кпр = m/h,

где m — масса таблетки, г; h — высота таблетки, см [11, 14].

Технология производства таблеток методом прямого прессования

Существуетнескольковариантовпрессования:прямое,прессование с предварительной грануляцией и сухое прессование [11].

Прямое прессование — это процесс прессования негранулированных порошков. Из технологии таблеток (рис. 12) следует, что прямое прессование позволяет исключить 3–4 технологические операции. Однако, данный вид прессования имеет определенные ограничения, препятствующие его широкому применению в производстве таблеток. Для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гесксаметилентетрамин, бромкомфора, ПАСК-натрий и другие вещества, имеющие изометрическую форму

25

частиц,приблизительноодинаковогогранулометрическогосоставаи, как правило, не содержащие большого количества мелких фракций (т. е. частиц размером менее 0,1 мм).

Рис. 12. Технологическая схема получения таблеток

Примечание. * Операция может отсутствовать

Они способны к самопроизвольному объемному дозированию и достаточно хорошо прессуются. При этом бромиды, хлориды и йодиды прессуют непосредственно, без вспомогательных веществ, предварительно просушив до оптимальной влажности и отсеяв от крупных и пылевидных частиц (прямое прессование без вспомога-

тельных веществ). При прямом прессовании бромкамфоры, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества (прямое прес-

сование с добавлением вспомогательных веществ). Для прямого та-

блетирования лекарственных веществ, применяемых в малых дозировках (например, витамины, гормоны и др.), интерес представляют

26

наполнители, обладающие хорошей прессуемостью даже в присутствии лекарственных веществ. Часто с этой целью применяют лактозу безводную или высушенную распылением, микрокристаллическую целлюлозу и кальция дифосфат.

Однимизметодовподготовкилекарственныхвеществкпрямому прессованию является направленная кристаллизация (прессова-

ние с предварительной направленной кристаллизацией лекарствен-

ных веществ). Метод заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации (кислоты — ацетилсалициловая и аскорбиновая).

Для веществ с неудовлетворительной сыпучестью возможно прессование путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу.

Вспомогательные вещества в технологии производства таблеток

Важным в технологии производства таблеток является выбор вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества позволяют решать технологические (легкость дозирования, прессуемость и т. д.), биофармацевтические задачи (заданная скорость высвобождения лекарственных веществ из таблеток в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, стабильность препарата, оптимальная биодоступность, присущий спектр фармакологического действия). Ассортимент и основные нормы вспомогательных веществ опреде-

лены ГФ XI, общая и частные статьи на «Таблетки». Количество не-

которых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1 %, тальк 3 %, аэросил 10 % от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.

Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители; связывающие; вещества, способствующие скольжению; красители. Однако приведенное деление условно, так как некоторые вспомогательные вещества одновременно обладают несколькими характерными свойствами, в следствии чего их можно отнести к разным группам (табл. 2).

27

Наполнители (разбавители) — это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (обычно0,01–0,001г).Вкачественаполнителейприменяютсахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность, поэтому их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснованным.

Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на несколько групп.

1.Вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью. К этой группе относятся кислота альгиновая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na KMЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар (полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).

2.Вещества, улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению. Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины), крахмал улучшают смачиваемость таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки.

3.Вещества, обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования. Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом — применяются в основном при получении «шипучих» таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.

28

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток.

При сухом гранулировании иногда добавляют небольшое количество связывающих веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует положение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения, так как гранулирующий раствор должен быть достаточно жидким, чтобы равномерно распределиться в массе. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50–67 % по массе), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.

Скользящие вещества. При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их текучести, предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивании таблетки из нее. Вещества, влияющие на эти процессы, называют скользящими. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию (крахмал, тальк,полиэтиленоксид-4000,аэросил,стеариноваякислота,кальция и магния стеарат и др.).

Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых (ртути дихлорид). С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таблеток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент-титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофилл, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церуле-

зум) [1].

29

Таблица 2

Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток [1]

30