Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Таблетки

емвысокоочищенныхЛВдлявведенияподкожу.Имеютформуочень маленького диска или цилиндра. Изготавливаются без наполнителей. Распространенная форма для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе для имплантационных таблеток используется также термин «пеллеты» (Дисульфирам, Долтард, Эспераль);

—таблетки ретард — пероральные таблетки с пролонгированным (в основном периодическим) высвобождением ЛВ. Обычно представляют собой микрогранулы ЛВ, окруженные биополимерной матрицей (основой); послойно растворяются, высвобождая очередную порцию ЛВ. Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения — отсроченным высвобождением, непрерывным и равномерно продленным высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки «дуплекс», таблетки структурные (Дальфаз СР, Диклонат претард 100, Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард);

—репетабс (англ. Repetabs) — таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружногослоясЛВ,которыйпредназначендлябыстроговысвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ;

—таблетки каркасные (син. дурулы, таблетки дурулес, та-

блетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) — таблетки с непрерывным, равномерно продленным высвобождением и поддерживающим действием ЛВ. Получают путем включения (инкорпорирования) ЛВ в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ либо в матрицу из веществ гидрофильных, но образующих гель высокой вязкости. Не распадаются в желудочно-кишечном тракте. Перспективной является технология получения каркасных таблеток с использованием твердых дисперсных систем (Кинидин дурулес);

—спейстабс(англ.Spacetabs)—таблеткисЛВ,включеннымв твердую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности;

—лонтабс (англ. Lontabs) — таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро таблеток представляет собой смесь ЛВ

свысокомолекулярными восками; в желудочно-кишечном тракте не распадается, а медленно растворяется с поверхности.

Таблетки многослойные (син. таблетки слоистые; англ. multilayer tablets, multiple compressed tablets, sandwich tablets, stratified

101

tablets) — позволяют сочетать в одной таблетке вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие ЛВ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Обычно каждый гранулят имеет определенный цвет для лучшего визуального контроля, граница каждого слоя должна быть четко выраженной, а боковая поверхность — блестящей [3–6].

Рис. 45. Классификация таблеток с модифицированным высвобождением (по характеру высвобождения)

102

Пролонгированные таблетки

Препараты пролонгированного действия обладают рядом преимуществ перед традиционными ЛФ:

—длительное поддержание концентрации действующего вещества в крови на терапевтическом уровне без существенных колебаний;

—сокращение общего количества ЛВ, необходимого для достижениятерапевтическогоэффектапутемболееполногоегоиспользования;

—уменьшение частоты возникновения и интенсивности побочных эффектов, связанных с перепадами концентрации лекарственного вещества в крови;

—снижение частоты возникновения устойчивой микрофлоры, аллергических реакций и т. д.;

—увеличение биодоступности;

—уменьшение вводимой суточной дозы лекарственного веще-

ства;

—сокращение числа приемов до 1–2 раз в течение суток;

—удобство приема пациентами, и как следствие, улучшение качества жизни (рис. 46);

—экономия времени обслуживающего персонала путем замены 3–5–7-разовых доз одной ежедневной.

Рис. 46. Профили растворения in vitro (a) и in vivo (в) лекарственной формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества (содержание вещества в высокой дозе при приеме

1 раз в сутки) (DDD)

103

Одним из направлений пролонгирования таблеток является разработка таблеток, покрытых оболочками, и матричных таблеток. Американские авторы разработали бронхорасширяющий препарат — таблетки с замедленным высвобождением. Таблетка обладает пролонгированным (замедленным) высвобождением и состоит из сердцевины, включающей в себя действующее вещество (сульфат албутерола) и агент пролонгированного высвобождения, а также покрытие пролонгированного высвобождения, связанное с сердцевиной.

Покрытие пролонгированного высвобождения включает этилцеллюлозуиметилцеллюлозу,агентпролонгированноговысвобождения — этилцеллюлозу. Таблетка пролонгированного высвобождения содержит сульфат кальция. Сердцевина включает в себя моногидрат лактозы.

Композиция для пролонгированного высвобождения сульфата албутерола содержит сульфат албутерола в диффузионно контролируемой композиции, структурированной и скомпонованной для обеспечения биоэквивалентности композиции сульфата албутерола с осмотическим устройством [5].

Коллективом ученых из Швейцарии и Германии предложены таблетки трамадола с замедленным высвобождением. Таблетки содержат эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, и отличаются тем, что матрица включает в себя ксантановую камедь.

Количество действующего вещества составляет примерно от 10 до 100 мг гидрохлорида трамадола или эквивалентное количество основания трамадола, или его солевой формы на одну таблетку. Матрица содержит 20–90 % либо 30–80 % ксантановой камеди.

Высвобождение трамадола контролируется именно количеством ксантановой камеди, независимо от количества других ингредиентов.

Таблетка покрыта слоем, маскирующим вкус. Она предназначена для ежедневного однократного введения [5].

Полисахариды очень часто используются при создании гидрофильныхматриц.Приэтомлекарственноевеществосполисахаридом образует водородные связи (рис. 47), что способствует постепенному высвобождению лекарственного вещества при попадании таблетки в организм [20].

104

Рис. 47. Молекулярная конформация гетеродисперсной полисахаридной системы:

— декстроза, — катион, — лекарственное вещество,

— водородные связи с полисахаридом (DDD)

Таблица 4

Состав таблеток дилтиазема на основе гуаровой смолы

105

Данные таблетки позволяют за счет использования в матрице полисахаридов поддерживать практически постоянный уровень дилтиазема в плазме в течение 36 ч.

Лекарственные формы с замедленным постоянным высвобождением лекарственного вещества могут содержать как гуаровую смолу, так и водорастворимые и водонерастворимые полимерные материалы. Скорость высвобождения лекарственного вещества из такой матрицы также будет зависеть от вязкости смолы (табл. 4).

При попадании такой таблетки в среду растворения происходит медленная диффузия жидкости через полимерную стенку, что приводит к набуханию и желатинизации смолы. В процессе гидратации таблетка разбухает, разрываются оболочки, формируя сэндвич-структуру. Высвобождение лекарственного вещества происходит с той стороны таблетки, которая соприкасается со слизистой желудочно-кишечного тракта. Процесс продолжается с определенной скоростью в течение заданного времени [20].

Следующее направление развития технологии производства таблеток — создание плавающих таблеток. Российские авторы разработали и запатентовали плавающую таблетку. Она состоит из смеси лекарственных и вспомогательных веществ и отличается тем, что внутри таблетки размещена полость, заполненная воздухом, причем приведенный удельный вес таблетки меньше 1 г/см3. Внутренняя полость выполнена из отдельных изолированных ячеек [5, 9].

Традиционно таблетки как лекарственную форму модернизируют за счет использования многослойных композиций. Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Французские специалисты запатентовали двуслойную таблетку для очень быстрого, а затем пролонгированного высвобождения действующих веществ. Таблетку образуют два наложенных друг на друга слоя. Первый наружный слой состоит из смеси эксципиентов, одного или нескольких разрыхлителей и лекарственного вещества. Этот слой позволяет осуществлять очень быстрое высвобождение действующего вещества. Второй слой контактирует с первым слоем и состоит из биологически неразлагаемой инертной пористой полимерной матрицы, в которой диспергировано действующее вещество.

106

Данный вид таблеток получают способом грануляции с последующим прессованием. Предложенные двуслойные таблетки сохраняют свои кинетические характеристики высвобождения действующего вещества вне зависимости от условий применения in vivo [3].

Специалисты ОАО «Химико-фармацевтический комбинат „Акрихин”» усовершенствовали лекарственную форму нестероидного противовоспалительного препарата Диклофенак натрия (таблетки ретард). Препарат выполнен в форме таблетки-ядра, покрытого оболочкой. Ядро таблетки содержит терапевтически эффективное количество диклофенака натрия и целевые добавки. В качестве целевых добавок ядро содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, лудипресс, стеариновую кислоту и / или ее соль и аэросил. В состав оболочки входит гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, глицерин, окись железа и / или двуокись титана. Таблетки ретард позволяют увеличить продолжительность высвобождения диклофенака натрия до 8–12 ч [5].

Российские изобретатели разработали и запатентовали шипучие растворимые таблетки для перорального применения и способ их получения.

Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве каркасного материала декстрозы ангидрид, что позволяет получить препарат в форме таблеток методом прямого прессования. При этом в качестве связующего компонента применяют полиэтиленгликоль. Включение в состав различных терапевтических агентов, биологически активных веществ, витаминов, макро- и микроэлементов расширяет спектр фармакологического действия фармацевтической композиции, что приводит к расширению ассортимента.

В способе получения фармацевтической композиции в форме шипучих растворимых таблеток все операции проводятся при пониженной абсолютной влажности воздуха в пределах 5–30 %, а операцию таблетирования проводят методом прямого прессования под давлением 3–10 тс. Изобретение обеспечивает повышение стабильности шипучей растворимой таблетки, расширяет спектр фармакологического действия и повышение выхода препарата при одновременном снижении себестоимости [5].

Таблетка для рассасывания, содержащая человеческий интерферон и / или индуктор интерферона (несколько вариантов состава), разработана отечественными авторами. Применяемая на язык (перлингвально) таблетка создает условия для полноценного распре-

107

деления активного вещества (как в низкой, так и высокой дозе) в различных участках слизистой полости рта, обеспечивает его эффективный контакт — воздействие на слизистую и почти адресную достав- кувосновнуюточкусвоегоприложения—лимфоидныеобразования лимфоглоточного кольца.

Первый вариант изобретения представляет собой таблетку для рассасывания, которая содержит природный человеческий интерферон или один из типов рекомбинантного человеческого генноинженерного α-, β- или γ-интерферона в низкой (от 1000 МЕ до 20 000 ME) или высокой (от 106 ME до 107 ME) дозе.

Другой вариант изобретения — таблетка, которая содержит индуктор интерферона, выбранный из группы, включающей ридостин, ларифан, полудан, циклоферон, амиксин, неовир, кагоцел, в минимально активной дозе от 100 мкг до 25 мг в зависимости от молекулярного веса и минимальной эффективной дозы индуктора.

Втретьем варианте предложена таблетка, содержащая комбинацию индуктора интерферона в количестве 1/5–1/20 его разовой терапевтической дозы, и один из рекомбинантных человеческих генноинженерных α-, β- или γ-интерферонов в количестве 500–1000 ME и

всоотношении 2 : 1 – 3 : 1, что обеспечивает эффект прайминга — супериндукции.

Соотношение вспомогательных веществ и действующего вещества(иливеществ)всоставевсехтрехвариантовтаблетокдлярассасывания составляет 1 : 60 – 1 : 70.

Таблетки, полученные согласно изобретению, обладают большей противовирусной активностью при меньшем содержании интерферона или индуктора интерферона, или их комбинации.

Вкачественеактивныхкомпонентовмогутиспользоватьсятрадиционно применяемые в таблетках для рассасывания вспомогательные вещества: поливидон, полиэтиленгликоль, лактоза или сахароза, крахмал картофельный или кукурузный, стеарат кальция или магния, растительное масло или токоферол, аспартам, желатин и ароматизаторы. При этом соотношение вспомогательных веществ составляет, мас.%: крахмал картофельный — 28–32; поливидон — 2,7; полиэтиленгликоль — 2,7; стеарат магния (или кальция) — 2; сахарин или аспартам — 1; токоферол или растительное масло — 1; желатин — 1; ароматизаторы — 1; лактоза или сахароза — остальное.

Соотношение действующего вещества в смеси поливидон /полиэтиленгликоль / наполнитель составляет 1 : 60 – 1 : 70 [7].

108

109

падаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества. Технология Геоматриксбылаиспользованаприсозданииновыхлекарственныхформ препаратов, которые ранее использовались только в виде быстро распадающихся таблеток. К ним относятся дилтиазем HCl, (Dilacor XR, Watson Labs), пароксетин (Paxil CR, GlaxoSithKline) и натриевая соль диклофенака (Voltaren XR, Novartis).

Рис. 50. Многослойнопокрытые таблетки (технология Геоматрикс)

Другая лекарственная форма — сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) — была создана с использованием частиц с контролируемым выходом препарата. Технология SODAS может быть настроена на немедленный выброс препарата, на длительное и на пульсовое выделение. Технология основана на использовании шарообразных частиц диаметром 1–2 мм, которые содержат лекарство и которые покрыты лекарство-специфичным полимером, обеспечивающим контролируемый выход. Полимеры могут быть водорастворимыми или нерастворимыми и образовывать мембрану вокруг каждой сферы, определяя скорость выделения лекарственного вещества. Контролируемое выделение начинается тогда, когда растворимый полимер смывается в среду, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать. Технология SODAS была использована для разработки новых лекарственных форм таких препаратов, как дилтиазем (Cardize

110