Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Стерильные и аспетически изготовляемые лекарственные формы 2012

ЗАНЯТИЕ 4

ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ

Актуальность темы: глазные лекарственные формы занимают особое место среди других лекарственных форм в силу специфики их использования, так как они предназначены для нанесения лекарственных веществ на слизистую оболочку глаза, которая является самой чувствительной из всех слизистыхорганизма,поэтомукусловиямизготовленияикачествуглазных лекарственных форм предъявляются особые требования.

Цельзанятия:уметьтеоретическиобосновыватьтехнологическийпроцесс и готовить глазные капли в условиях аптеки. Проводить постадийный контроль и оценивать качество готовой продукции в соответствии с требованиями нормативной документации.

Оснащение занятия: лекарственные вещества марок «Для инъекций», Ч. Д. А., Х. Ч., стерильные флаконы из стекла НС-1 и АБ-1 на 10 и 20 мл, подставки, цилиндры, мерные колбы, пипетки, воронки стеклянные, фильтры из фильтровальной бумаги, фильтры стеклянные, пробки резиновые, алюминиевые колпачки, пергаментные прокладки, тампоны из ваты медицинской, марлевые салфетки, этикетки, клей, бумага, весы ручные, ножницы, электрическая плитка, стерилизаторы воздушный и паровой, прибор УК-2, приспособление для обжима колпачков ПОК-3.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

1.Характеристика глазных лекарственных форм. Глазные капли.

2.Стерильность глазных капель.

3.Обеспечение отсутствия механических включений.

72

4.Обеспечение комфортности глазных капель (изотонирование глазных капель).

5.Обеспечение химической стабильности глазных капель.

6.Пролонгирование глазных капель.

7.Упаковка, оформление к отпуску и хранение глазных капель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ НАВЫКИ

Студент должен уметь:

1.Оценивать правильность прописывания и совместимость ингредиентов, проверять дозы сильнодействующих и ядовитых веществ.

2.Рассчитывать и подбирать изотонирующие вещества, а также условия их стабилизации.

3.Выбирать и обосновывать оптимальную технологию приготовления глазных капель.

4.Готовить глазные капли с последовательным выполнением основных технологических операций.

5.Упаковывать и оформлять к отпуску глазные капли.

6.Оценивать качество глазных капель.

ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ

Характеристика глазных лекарственных форм

Глазные лекарственные формы выделяются в особую группу в связи со способом их применения.

СоветскийофтальмологВ.П.Филатов(1875–1956)писал:«Мож- но без преувеличения сказать, что среди органов чувств человека самым драгоценным является орган зрения». Слизистая оболочка глаза — самая чувствительная из всех слизистых организма. Она резко реагирует на внешние раздражители — механические включения, несоответствие осмотического давления и значения рН вводимых в

глаз лекарственных препаратов осмотическому давлению и значению рН слёзной жидкости. Слёзная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов (лизоцим, роговица).

73

При лечении и профилактике заболеваний глаз для местного применения используют капли, растворы, мази, плёнки. Самой распространенной лекарственной формой являются капли.

Глазныекапли—жидкаялекарственнаяформа,предназначенная для инстилляции в глаз. Они представляют собой водные или масляные растворы или тонкие взвеси лекарственных веществ. Состав их весьма разнообразен. Часто их назначают с витаминами (кислотой аскорбиновой, тиамином бромидом, рибофлавином), антибиотиками (бензилпенициллином, левомицетином, неомицином и др.), цинка сульфатом, кислотой борной, сульфацил-натрием, солями различных алкалоидов (атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом идр.).Суспензии(кортизон,гидрокортизонидр.),применяемыевкачестве глазных капель, готовят на заводах: размер частиц 10–12 мкм, что безопасно для глаза.

В нашей стране общая статья «Guttae ophthalmicae» впервые появилась в ГФ Х. Основные требования, которым должны соответствовать глазные капли: стерильность, отсутствие механических включений, комфортность (изотоничность, оптимальное значение рН), химическая стабильность, пролонгирование действия.

Обеспечение стерильности

Стерильность — одно из главных требований, предъявляемых к глазным каплям. Введение нестерильных глазных капель представляет большую опасность. Особенно опасна загрязненность глазных капель синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. Микробная контаминация обусловливает нестойкость глазных капель при хранении. Через несколько дней после изготовления в нестерильных глазных каплях обнаруживаются видимые признаки микробной контаминации — муть, плесень, осадок.

Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций, — приготовлением в асептических условиях и использование того или иного способа стерилизации, принятого ГФ.

Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к температурному воздействию. Номенклатура лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии в форме глазных капель, примерно на две трети совпадает с но-

74

менклатурой веществ, используемых в виде инъекционных растворов.

По аналогии с инъекционными растворами глазные капли (ГК) можно разделить на три группы.

В1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8–12 мин или текучим паром в течение 30 мин без добавления стабилизаторов. Это растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин-натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой, и др.

Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. Приготовление глазных растворов этой группы рассматривается в подразделе «Обеспечение химической стабиль-

ности ГК» (с. 79–81).

В3-ю группу входят глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких глазных капель используют фильтрование через микропористые стерильные фильтры.

Проверка стерильности глазных капель, изготовленных в аптеках, возлагается на СЭС.

Глазные капли, приготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования, поэтому к ГК добавляют консерванты, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли,

испособствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Без консервантов глазные капли за рубежом готовят только если имеется специальное указание врача (при глазных операциях).

Для офтальмологических лекарственных средств предложены следующие консерванты: хлорбутанола гидрат 0,5%, спирт бензиловый 0,9%, сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол — 0,1%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид 0,01%), кислота сорбиновая (0,05–0,2%) и др.

75

Обеспечение отсутствия механических включений

Длятехглазныхкапель,которыепредставляютсобойводныерастворы лекарственных веществ, это требование реализуется такими же способами, как для инъекционных растворов, т. е. фильтрованием через стеклянные, бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией. При серийном изготовлении глазных капель в аптеке используют прибор для фильтрования глазных капель с последующей фасовкой. Этот прибор состоит из баллона с тубусом, который соединяется с бюреткой-дозатором; баллон закрывается пробкой с двумя отверстиями, в одно из них вставляют воронку с пористой пластинкой, в другое — трубку для водоструйного насоса. Прибор монтируется на обычном лабораторном штативе. Каждая воронка имеет метку для фильтрования. Использование прибора обеспечивает чистоту растворов, повышает производительность труда в 2,5–3 раза.

При изготовлении глазных капель по рецептам объёмом 5–10 мл в процессе фильтрования могут происходить относительно большие потери растворов на фильтровальных материалах, особенно бумаге, поэтому рекомендуется лекарственные и вспомогательные вещества растворять в части воды очищенной, полученный раствор профильтровывать через предварительно промытые водой бумажный фильтр и вату, а затем профильтровать через этот же фильтр оставшееся количество воды очищенной — это способ фильтрования малых объемов. Проверяют чистоту раствора, при необходимости фильтруют раствор повторно через этот же фильтр. Затем глазные капли стерилизуют в соответствии с НД.

На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность отвешивания вещества, особенно когда выписанное количество его менее 0,05 г. В этих случаях используются концентрированные растворы. Для изготовления глазных капель применяют: 0,02% раствор рибофлавина, 4% раствор борной кислоты, 2% раствор цинка сульфата, 2 или 10% раствор кислоты аскорбиновой.Переченьконцентратовисрокииххраненияуказанывприказе МЗ РФ № 214 от 16.10.1997 (см. прил. 4).

Обеспечение комфортности

Многие глазные капли при инстилляции вызывают дискомфорт, что обусловлено несоответствием осмотического давления и значе-

76

ния рН глазных капель таковым слёзной жидкости. В норме слёзная жидкостьимееттакоежеосмотическоедавление,какиплазмакрови и изотонический раствор натрия хлорида. Глазные капли не вызывают дискомфорт, если их осмотическое давление соответствует таковому натрия хлорида в концентрации 0,7–1,1% раствора, т. е. если глазные капли приблизительно изотоничны.

Офтальмологи выписывают как изотонические, так и гипо- и гипертонические глазные капли и в большинстве случаев не учитывают осмотическое давление лекарственных веществ в растворах.

Примеры изо-, гипер- и гипотонических глазных капель:

Гипертонические глазные капли оказывают быстрое действие, особенно антимикробное, но они плохо переносятся пациентами,

77

особенно детьми. Офтальмологи выписывают глазные капли меньшей концентрации лекарственных веществ, например, вместо 30% растворов — 20 и 10% растворы сульфацила-натрия.

Фармацевт должен самостоятельно доводить глазные капли до изотоничности, используя изотонические эквиваленты лекарственных веществ по натрия хлориду. Если натрия хлорид несовместим с лекарственным веществом, то используют натрия нитрат или сульфат.

На комфортность глазных капель большое внимание оказывает значение рН. Среднее значение слёзной жидкости — 7,4, но комфортны и глазные капли с рН 4,5–9,0. Для регулирования значения рН глазных капель применяют буферные растворители (например, изотонический борно-ацетатный буферный растворитель).

Обеспечение химической стабильности

Проблема стабилизации решается по аналогии со стабилизацией инъекционных растворов, но с некоторыми особенностями — обеспечение комфортности. Основные способы стабилизации — регулирование значений рН и введение антиоксидантов. Для регулирования значений рН применяют буферные растворители. В качестве антиоксидантов используют натрия сульфит, натрия метабисульфит, трилон Б. Примеры стабилизируемых глазных капель: растворы сульфацил-натрия, анаприлина и его комбинации с пилокарпина гидрохлоридом и клофелином.

В аптеке может быть приготовлен 30% раствор сульфацил-натрия по прописи для заводского приготовления:

Сульфацил-натрия 300 г Натрия метабисульфит 5 г

Раствор едкого натра 1 г до рН 7,7–8,0 Воды для инъекций до 1 л Упаковка: флаконы под обкатку

Условия стерилизации: t = 100 °С в течение 30 мин Срок годности: 18 мес

Предназначенные для инстилляции взрослым 10, 20 и 30% растворы сульфацил-натрия новорожденным для профилактики гонобленореи готовят по следующей прописи:

78

Сульфацил-натрия 100 г; 200 г; 300 г Натрия тиосульфат 1,5 г; 1,5 г; 1,5 г

Раствор кислоты соляной 1 н 3,5 мл; 3,5 мл; 3,5 мл Воды дистиллированной до 1 л Значение рН р-ра 7,5–8,5 Упаковка: флаконы под обкатку

Условия стерилизации: t = 120 °С — 8 мин Срок годности: 1 мес

Разработана технология глазных капель анаприлина и его комбинаций с пилокарпина гидрохлоридом и клофелином. Комплексный стабилизатор включает тиомочевину, которая предупреждает окислительную деструкцию, цетилпиридиния хлорида и цитратнофосфатный буферный раствор (рН 4,8), предупреждающие гидролиз анаприлина и микробную контаминацию. Стерилизованные глазные капли во флаконах из дрота для лекарственных средств, укупоренные резиновыми пробками под обкатку, стабильны 12 мес. Готовят эти капли по следующей прописи:

Анаприлин 1,0 г Пилокарпина гидрохлорид 1,0 г Клофелин 0,25 г Тиомочевина 0,2 г Цетилпиридиния хлорид 0,01 г

Цитратно-фосфатный буфер до 100 мл Раствор с рН 4,8

Разработана технология 3% раствора фетанола и 1% раствора фетанола в комбинации с пилокарпина гидрохлоридом 1% со сроком хранения 18 мес. Глазные капли готовят в асептических условиях без термической стерилизации с использованием стабилизатора натрия метабисульфата 0,5%, консервантов нипагина 0,07% и нипазола 0,03%, борно-ацетатного буфера с рН 6,05 в качестве растворителя. Аналогичны условия изготовления, срок хранения и состав вспомогательных веществ глазных капель — 0,25% раствора физостигмина салицилата и его комбинация с раствором пилокарпина гидрохлорида, рН борно-ацетатного буфера 5,5.

Разработан способ получения устойчивых глазных капель с противоглаукомным веществом — клофелином. Препарат содержит 0,125; 0,25; 0,5% раствор клофелина в сочетании с пилокарпина ги-

79

дрохлоридом 1%. Во флаконах из нейтрального стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкатку, эти капли, простерилизо- ванныепритемпературе119–121°Свтечение8мин,стабильнывте- чение 18 мес. Для сохранения стабильности при многократном использовании в глазные капли добавлен консервант — цетилпиридиния хлорид 0,01%.

При добавлении комплексного стабилизатора — смеси натрия метабисульфита 0,1% и трилона Б 0,03% срок годности глазных капель, содержащих рибофлавин 0,02%, кислоту аскорбиновую 0,2% и глюкозу 2%, увеличивается до 3 мес при хранении в условиях комнатной температуры и до 6 мес при 4 °С. В качестве растворителя используют воду для инъекций или растворы пролонгаторов — 1,5% раствор поливинола и 1% раствор метилцеллюлозы.

Обеспечение пролонгированного действия

Одним из способов пролонгирования является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание лекарственного вещества из конъюнктивального мешка. Эффективны синтетические гидрофильные ВМС — метилцеллюлоза 0,5–2%, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,5– 2%, поливинол 1,5%, микробный полисахарид аубазидан 0,1–0,3%, полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, в ряде случаев ускоряют эпителизацию эрозированной роговицы.

Усиление пролонгированного действия объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным рассасыванием их через роговицу. Например, количество инстилляций 2% раствора пилокарпина гидрохлорида, приготовленного с 2% раствором натрия карбоксиметилцеллюлозы, у ряда больных глаукомой было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раствора без добавления пролонгаторов.

Глазные растворы

Глазные растворы применяются в виде примочек, ирригационных растворов (для орошения в офтальмохирургии), растворов для очистки, дезинфекции, хранения мягких контактных линз. Способы

80