Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Стерильные и аспетически изготовляемые лекарственные формы 2012
.pdfРастворнатриятиосульфатаимеетсреду,близкуюкнейтральной, при незначительном понижении рН разлагается с выделением серы:
Na2S2O3 + 2H2O →↓ H2S2O3 + 2NaOH
H2O + S + SO2.
Для получения стабильных растворов добавляют 20 г натрия гидрокарбоната на 1 л (рН 7,8–8,4).
Стабильные растворы кофеин-бензоата натрия получают добавлением 4 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 6,8–8,5).
Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается в кислой среде. Добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина также приводит к разложению соли. Получение стойкого раствора эуфиллина решается применением лекарственного вещества для инъекций с повышенным содержанием этилендиамина (18–22 % вместо 14–18 %). Вода для инъекций должна освобождаться от углерода диоксида путем кипячения.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ
К легкоокисляющимся веществам относятся кислота аскорби-
новая, адреналина гидротартрат, этилморфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, производные фенотиазина и некоторые другие лекарственные вещества, содержащие карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы с подвижными атомами водорода. В процессе изготовления инъекционных растворов этих веществ в присутствиикислорода,содержащегосявводеинадраствором,происходит окисление перечисленных групп (особенно во время термической стерилизации). В результате в растворах образуются продукты окисления, часто более токсичные или физиологически не активные. Окисление в значительной степени усиливается под влиянием света, тепла, значения рН, кислорода и др.
Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с
41
другими молекулами легкоокисляющихся веществ образует первичный промежуточный продукт — гидропероксид и новый свободный радикал. Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов. Процесс принимает характер цепных реакций.
Упрощенно процесс окисления можно представить в виде схемы.
Первичный процесс окисления:
RH ––––––––––– R· + H·
(свет, температура)
R· + O2 → R – O – O·
пероксидный радикал
R – O – O· + RH → R – O – O – H + R·,
гидропероксид
где R — алкильный радикал.
Входепроцессаокисленияможетпроисходитьразветвлениецепной реакции, в результате чего образуется сложная смесь продуктов окисления:
ROOH → RO + OH·
RO· + RH → ROH + · R
OH· + RH → H2O + R·.
Исходя из предоставленной схемы, процесс окисления можно замедлить путем введения:
1)вещества, быстро реагирующего с алкильными радикалами, в результате чего в RO2 будет превращаться только часть R·;
2)соединения, быстро реагирующего с пероксидными радикала-
ми RO2, что снизит скорости образования гидропероксидов и генерирование радикалов;
3)веществ, разрушающих гидропероксиды ROOH с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы.
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ к их растворам необходимо добавлять антиоксиданты, которые являются силь-
ными восстановителями. Ингибиторы, прерывающие цепную реакцию,неприменяются,таккакониэффективнытольковприсутствии кислорода. Они реагируют с пероксидными радикалами и тормозят развитие цепных реакций.
Эффективными антиоксидантами являются вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают цепной процесс окис-
42
ления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительный процесс. Это соли кислоты сернистой, органические соединения серы.
Имеется много антиоксидантов неорганических и органических соединений, содержащих серу низкой валентности. Это прямые антиоксиданты, сильные восстановители, обладающие более высокой способностьюкокислению.Действиеихоснованонабыстромокислении серы.
Стабилизирующее действие некоторых антиоксидантов заключаетсявтом,чтоониобладаютбольшейинтенсивностьюокислительновосстановительных процессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют вещества с более низкими редокс-потенциалами. Например, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, кислоты аскорбиновой — 0,34, поэтому натрия сульфит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может применяться как антиоксидант для веществ с более низкой способностью к окислению.
Окислительно-восстановительные процессы усиливаются в присутствии ионов тяжелых металлов, которые часто переходят в растворы из стекла, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. Предложены методы очистки путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисления целлюлозы.
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ также используют комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота; трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кисло- ты,тетацинкальция;кальций-динатриевуюсольЭДТА.Общеесвой- ство комплексонов — способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов и тяжелых металлов. Устойчивость комплексных соединений ЭДТА с тяжелыми металлами настолько велика, что в растворах невозможнообнаружитьсоответствующийкатион.Механизмстабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе следов катионов тяжелых металлов, способных катали-
43
зировать окислительные процессы, в комплексные, практически недиссоциируемыесоединения,неактивныепоотношениюкгидроперекиси. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами.
Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, так как ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который затем участвует в цепной реакции окисления. Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к растворам аминазина — кислоту аскорбиновую, которая выступает одновременно и антиоксидантом, и создает необходимые значения рН.
Возможность окисления лекарственных веществ понижается с уменьшением концентрации кислорода в растворителе и над раствором, поэтому вода для инъекций при изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ должна освобождаться от кислорода путем кипячения с последующим быстрым охлаждением или насыщением углерода диоксидом или азотом.
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют высокомолекулярные вещества (полиглюкин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль с низкомолекулярной массой). В среде этих веществ замедляются окисление и другие реакции. Это объясняется проникновением низкомолекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.
Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено за счет устранения действия света, температуры. Например, раствор фенотиазина готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.
Стабилизация растворов глюкозы
При стерилизации растворов глюкозы, особенно в щелочном стекле, происходит ее окисление и карамелизация, при этом наблюдается пожелтение или побурение растворов.
При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза
44
неустойчива в щелочной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты. Для предотвращения этого процесса растворы глюкозы стабилизируют 0,1 н раствором хлороводородной кислоты до рН 3,0–4,0. При рН 3,0 происходит минимальное образование 5-оксиме- тилфурфурола, обладающего нефрогепатоксическим действием.
Глюкоза неустойчива и в кислой среде — образуются D-глю- коновая кислота и ее лактоны в результате их окисления, особенно в процессе стерилизации, а также 5-оксиметилфурфурол, вызывающий пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией. Для предотвращения деструкции глюкозы растворы после стерилизации охлаждают искусственно.
Растворы глюкозы стабилизируют добавлением 0,2 г натрия хлорида на 1 л раствора и 0,1 н раствором кислоты хлороводордной до рН 3,0–4,0.
В условиях аптеки для удобства работы готовят следующий стабилизатор:
Натрия хлорид 5,2 г Кислоты хлороводородной разбавленной 4,4 мл Воды для инъекций до 1 л
При изготовлении растворов глюкозы, независимо от ее концентрации, добавляют 5 % этого стабилизатора.
Стабилизация растворов кислоты аскорбиновой
Аскорбиновая кислота имеет ендинольную группу с подвижными атомами водорода. При воздействии кислорода она переходит в 2, 3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С-витаминной активности.
Для стабилизации раствора применяют антиоксидант натрия метабисульфит 2 г на 1 л 5% раствора. С целью снижения болезненности инъекций к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных количествах.
Стабилизация растворов новокаина высокой концентрации
Помимо 0,25; 0,5; 1; 2% растворов новокаина для поверхностной анестезии используют 5, 10, 20% растворы. Для стабилизации этих
45
растворов недостаточно доведения их значения рН до 3,8–4,5 0,1 н раствором кислоты хлороводородной, так как в процессе стерилизации происходит интенсивное окисление новокаина, поэтому используют антиоксиданты, часто их комбинации. Например, 5 и 10% растворы новокаина для ЛОР-практики имеют следующий состав:
Новокаина 50, 100 г Натрия или калия метабисульфита 3 г Кислоты лимонной 0,2 г
0,1 н р-ра кислоты хлороводородной 10 мл Воды для инъекций до 1 л
рН р-ра 3,8–4,5
Раствор стерилизуют при t = 120 °С в течение 8 мин или при 100 °С в течение 30 мин. Срок хранения р-ров до 30 дней
При подкислении растворов происходит резкое падение анестезирующей активности, для спинномозговой анестезии 5% растворы новокаина готовят асептически. Для этого новокаин (порошок) стерилизуют при t = 120 °С в течение 2 ч, рН 5,0–5,3. Предложена технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней.
Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов, соблюдением ряда условий, среди которых:
—введение антиоксидантов для прерывания цепной реакции окисления и для связывания кислорода;
—добавление к раствору комплексона для связывания ионов тяжелых металлов;
—созданиеоптимальныхграницрН(обычнонеменее7,0,чтобы устранить каталитическое действие иона гидроксила);
—уменьшение количества кислорода в растворителе и над раствором;
—введение в раствор ВМС для замедления реакции окисления;
—использование флаконов из светозащитного стекла для уменьшения сенсибилизирующего влияния света.
46
Стабилизация растворов термолабильных веществ
Растворы термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия, адренолина гидрохлорида, эуфиллина) готовят асептически на стерильной воде для инъекций, стерилизуют фильтрованием. Для этого используют мембранные или глубинные фильтры. В ряде случаев растворы некоторых ЛВ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, ГМТА).
Инъекционный 12% раствор эуфиллина не подвергают тепловой стерилизации, а 2,4% раствор можно стерилизовать 30 мин текучим паром при 100 °С.
Изготовление растворов натрия гидрокарбоната
Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 4% — 50 мл Простерилизуй!
Дай.
Обозначь: Для внутривенного введения
Раствор готовят массо-объемным способом в асептических условиях, соблюдая следующие особенности:
—2 г натрия гидрокарбоната квалификации чистоты порошка Х. Ч. или Ч. Д. А. растворяют в рассчитанном количестве воды для инъекций при температуре не выше 20 °С в закрытом сосуде, избегая сильного взбалтывания;
—раствор подвергают полному химическому анализу, фильтруют во флакон для отпуска;
—флаконы заполняют на 2/3 объема во избежание их разрыва во время стерилизации;
—проверяют на отсутствие механических включений;
—флакон герметично укупоривают только под обкатку;
—стерилизуют насыщенным паром под давлением при 120 °С
втечение 8 мин;
—разгрузку стерилизатора производят не ранее, чем через 20–30 мин после снижения давления внутри стерилизационной камеры до нуля;
—после стерилизации раствор подвергают полному химическому анализу;
47
—вскрытие флаконов осуществляют после полного охлаждения раствора, но не ранее, чем через 2 ч, перевернув его несколько раз с целью растворения углекислоты над раствором;
—при использовании натрия гидрокарбоната, не отвечающего требованиям чистоты, раствор готовят со стабилизатором — трилоном Б.
Флакон оформляют этикеткой «Для инъекций» с указанием ФИО больного, номера аптеки, состава лекарства, способа применения, даты изготовления, условия и срока хранения.
ЗАДАНИЕ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОЙ РАБОТЫ
1.Приготовить растворы для инъекций из химически устойчивых веществ (рецепты 1–4).
2.Приготовитьрастворысолейсильныхкислотислабыхоснований (рецепты 5–8).
3.Приготовить растворы гидролизующихся веществ (рецепты
9–12).
4.Приготовить раствор натрия гидрокарбоната (рецепты 13–16).
5.Приготовить растворы термолабильных веществ (рецепты
17–20).
6.Приготовить раствор легкоокисляющегося вещества (рецепты
21–24).
Рецепты для выполнения задания:
1.Возьми: Раствора натрия бромида 2% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 10 Обозначь: Для внутривенного введения
2.Возьми: Раствора натрия хлорида 3% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 5 Обозначь: Для обработки ран
3.Возьми: Раствора натрия бромида 1% — 50 мл Простерилизуй!
48
Дай таких доз числом 10 Обозначь: Для внутривенного введения
4.Возьми: Раствора натрия хлорида 0,9% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 6 Обозначь: Растворитель для антибиотиков
5.Возьми: Раствора новокаина 0,25% — 60 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 5 Обозначь: Для инфильтрационной анестезии
6.Возьми: Раствора новокаина 1% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 6 Обозначь: Вводить внутримышечно
7.Возьми: Раствора новокаина 0,5% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 20 Обозначь: Вводить внутримышечно
8.Возьми: Раствора новокаина 2% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 10 Обозначь: Вводить внутримышечно
9.Возьми: Раствора кофеина-бензоата натрия 2% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 10 Обозначь: Для подкожного введения
10.Возьми: Раствора натрия нитрита 1% — 50 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 5 Обозначь: Для внутривенного введения
11.Возьми: Раствора кофеина-бензоата натрия 2% — 60 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 10 Обозначь: Вводить внутривенно
12.Возьми: Раствора натрия нитрита 1% — 100 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 2 Обозначь: Для внутривенного введения
49
13.Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 3% — 100 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 20 Обозначь: Для внутривенного введения
14.Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 5% — 200 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 10 Обозначь: Для внутривенного введения
15.Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 7% — 200 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 6 Обозначь: Для внутривенного введения
16.Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 5% — 100 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 6 Обозначь: Для внутривенного введения
17.Возьми: Раствора гексаметилентетрамина 40% — 60 мл Простерилизуй!
Обозначь: Для внутривенного введения
18.Возьми: Раствора гексаметилентетрамина 40% — 50 мл Простерилизуй!
Обозначь: Для внутривенного введения
19.Возьми: Раствора гексаметилентетрамина 40% — 80 мл Простерилизуй!
Обозначь: Для внутривенного введения
20.Возьми: Раствора гексаметилентетрамина 40% — 70 мл Простерилизуй!
Обозначь: Для внутривенного введения
21.Возьми: Раствора глюкозы 5% — 500 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 6 Обозначь: Для внутривенного введения (Влажность глюкозы 9,5 %)
22.Возьми: Раствора глюкозы 10% — 200 мл Простерилизуй!
Дай таких доз числом 6 Обозначь: Для внутривенного введения (Влажность глюкозы 10,5 %)
50