Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Стерильные и аспетически изготовляемые лекарственные формы 2012

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

Необходимо дополнить определение (тестовое задание 1), установить соответствие между предложенными вариантами (тестовое задание 11), выбрать один или несколько правильных ответов (все остальные задания).

1.Асептика — условия и комплекс мероприятий, направленных на предотвращение __________ при получении стерильной продукции на всех этапах технологического процесса:

а) элементного загрязнения; б) микробного и другого загрязнения; в) газового загрязнения.

2.Лекарственные формы, изготовляемые в асептических усло-

виях:

а) растворы для инъекций; б) лекарственные формы для новорожденных;

в) офтальмологические растворы; г) лекарственные формы с антибиотиками;

д) все перечисленные лекарственные формы.

3.К источникам микробного загрязнения лекарственных препаратов относятся:

а) растворители; б) воздух;

в) лица, занятые изготовлением лекарств; г) оборудование;

д) лекарственные и вспомогательные вещества; е) всё указанное.

4.К преимуществам инъекционного способа введения лекарственных веществ относятся:

а) быстрота наступления терапевтического действия; б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) высокая степень биологической доступности лекарственных веществ;

г) возможность оказания экстренной помощи; д) все указанные преимущества.

5.К лекарственным формам для инъекций предъявляют следующие основные требования:

а) стерильность; б) изотоничность;

31

в) отсутствие механических включений; г) изовязкость.

6.Методы проверки пирогенности в инъекционных лекарственных средствах:

а) лимулус-тест; б) радиационный метод;

в) биологический метод; г) паровой метод.

7.Факторы, влияющие на стабильность инъекционных раство-

ров:

а) физико-химические свойства ЛВ и растворителей; б) методы стерилизации; в) наличие стабилизаторов; г) качество стекла;

д) все перечисленные факторы.

8.К растворителям для инъекционных растворов относятся: а) вода очищенная; б) вода для инъекций; в) масло вазелиновое; г) масло персиковое.

9.Воду для инъекций получают: а) дистилляцией; б) ионным обменом;

в) обратным осмосом; г) магнитной обработкой.

10.Объем одноразовой дозы инъекционного раствора, предусматривающий необходимость проверки его на пирогенность:

а) 1 мл и более; б) 5 мл и более;

в) 10 мл и более.

11. Установите соответствие между методом определения пирогенов и его сущностью:

32

в) регистрация ректальной температуры после введения стерильного раствора или воды в ушную вену кролика

12. Фармакопейными методами стерилизации по ГФ ХI являют-

ся:

а) стерилизация насыщенным паром; б) химическая стерилизация; в) стерилизация фильтрованием; г) стерилизация текучим паром.

13.Воздушный метод используют для стерилизации: a) термостойких порошков;

б) минеральных и растительных масел; в) изделий из стекла и фарфора;

г) водных растворов лекарственных веществ.

14.Воздух помещений аптек обеззараживают: а) радиационной стерилизацией;

б) установкой приточно-вытяжной вентиляции; в) ультрафиолетовым излучением; г) дезинфицирующими средствами.

15.Химические методы стерилизации включают: а) радиационную стерилизацию; б) газовую стерилизацию; в) стерилизацию УФ-лучами; г) стерилизацию растворами.

16.Интервал времени от начала изготовления инъекционных растворов до начала стерилизации:

а) 1,5 ч; б) 2 ч; в) 3 ч; г) 6 ч; д) 12 ч.

17.Как менее эффективный из ГФ ХI исключен метод стерили-

зации:

а) насыщенным водяным паром;

б) сухим горячим воздухом;

33

в) текучим паром; г) фильтрованием;

д) химический (растворами); е) химический (газами).

18. Эффективность стерилизации сухим горячим воздухом зависит:

а) от температуры; б) времени стерилизации;

в) степени теплопроводности стерилизуемых объектов; г) правильности расположения объекта внутри стерилизационной камеры.

Эталоны ответов: 1 — б; 2 — д; 3 — е; 4 — д; 5 — а, в;

6 — а, в; 7 — д; 8 — б, г; 9 — а, в; 10 — в; 11 — 1 – в, 2 – а, 3 – б; 12 — а, б, в; 13 — а, б, в; 14 — в; 15 — б, г; 16 — в; 17 — в; 18 — д.

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Оцените правильность действий. Сделайте вывод о том, как приготовлена данная лекарственная форма — удовлетворительно или нет. Предложите рациональный вариант технологии.

1.Возьми: Раствора метилурацила 0,7 — 200 мл Простерилизуй!

Дай. Обозначь: Для инъекций

Студент приготовил раствор в строго асептических условиях. В мерной колбе на 200 мл в части воды для инъекций растворил 1,4 г метилурацила и довел водой до метки. Профильтровал. Стерилизовал в автоклаве при температуре 120 °С в течение 8 мин.

Провизор-аналитик при проверке обнаружил, что количественное содержание метилурацила значительно не соответствует требуемому.

Ответ: Данная лекарственная форма приготовлена неудовлетворительно.

При изготовлении студент не учел того, что метилурацил очень мало растворим в воде (1 : 1000; 1 : 10 000), поэтому растворение необходимо проводить в воде для инъекций, предварительно подогре-

34

той до 60–70 °С, после полного растворения довести до требуемого объема. Студент произвел фильтрацию раствора с частично растворившимся метилурацилом, остальное количество вещества задержалось фильтром.

Всвязи с тем, что объем раствора 200 мл, время стерилизации необходимо увеличить до 12 мин при температуре 120 °С.

2. Возьми: Раствора кальция глюконата 10% — 200 мл Простерилизуй!

Дай. Обозначь: Для инъекций Студент приготовил раствор массо-объемным методом. В мерной

колбе на 200 мл в части воды для инъекций растворил 20 г кальция глюконата и довел водой до метки. Профильтровал. После стерилизации текучим паром в течение 12 мин при температуре 120 °С выпал обильный белый осадок.

3. Возьми: Раствора димедрола 2% — 100 мл Простерилизуй!

Дай. Обозначь: Для инъекций

Встерильной подставке в 100 мл воды для инъекций студент растворил 2 г димедрола. Провел качественный и количественный анализ, профильтровал. Проверил на отсутствие механических примесей на черно-белом фоне в течение 5 с. Закрыл резиновой пробкой и алюминиевым колпачком под обкатку. Стерилизовал в автоклаве при температуре 120 °С в течение 8 мин. После стерилизации проверил на чистоту и провел еще раз количественное определение димедрола, при этом вскрыл флакон.

4. Возьми: Раствора новокаина 5% — 20 мл Простерилизуй!

Дай. Обозначь: Для спинномозговой анестезии Раствор приготовлен с использованием в качестве стабилизатора

0,1 н раствор НСl из расчета 12 мл на 1 л раствора. Раствор простерилизован при температуре 100 °С в течение 30 мин.

5. Возьми: Раствора новокаина 2% — 50 мл Простерилизуй!

Дай. Обозначь: Для инъекций Студент к 50 мл приготовленного раствора новокаина добавил

0,45 мл 0,1 н раствора НСl, оформил к стерилизации. Через 4 ч раствор простерилизовал при температуре 100 °С в течение 30 мин. На этикетке указал срок годности 7 сут.

35

ЗАНЯТИЕ 2

ИЗГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ИЗ ВЕЩЕСТВ, ТРЕБУЮЩИХ СТАБИЛИЗАЦИИ

Актуальность темы: стабильность является важным требованием, предъявляемым к инъекционным растворам. Многие ЛВ, входящие в их состав, нестойки и при воздействии на них в процессе изготовления, стерилизации и хранения щелочности стекла, света, повышенной температуры и т. п. подвергаются различным изменениям или разрушаются. Вследствие этогодлякаждоговидарастворавзависимостиотегосоставапредусматривают соответствующие условия его стерилизации, а для некоторых растворов, с целью повышения их устойчивости, — добавление стабилизаторов.

Цель занятия: уметь теоретически обосновывать технологический процесс и готовить растворы для инъекций из гидролизующихся веществ в условиях аптеки. Проводить постадийный контроль и оценивать качество готовой продукции в соответствии с требованиями нормативной документации.

Оснащение занятия: лекарственные вещества марок «Для инъекций», Ч. Д. А., Х. Ч., стерильные флаконы из стекла НС-1, НС-2, АБ-1, подставки, цилиндры, мерные колбы, пипетки, воронки стеклянные, фильтры из фильтровальнойбумаги,фильтрыстеклянные,пробкирезиновые,алюминиевые колпачки, пергаментные прокладки, тампоны из ваты медицинской, марлевые салфетки, этикетки, клей, бумага, весы ручные, ножницы, электрическая плитка, стерилизаторы воздушный и паровой, прибор УК-2, приспособление для обжима колпачков ПОК-3.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

1. Проблема обеспечения стабильности инъекционных лекарственных препаратов. Стабилизаторы.

36

2.Стабилизациярастворовсолейсильныхкислотислабыхоснований.

3.Стабилизация растворов гидролизующихся веществ — солей сильных оснований и слабых кислот.

4.Особенности изготовления растворов термолабильных веществ.

5.Растворы натрия гидрокарбоната.

6.Основные принципы стабилизации растворов легкоокисляющихся веществ.

7.Стабилизаторы, механизм действия.

8.Особенностиизготовлениярастворовглюкозы,кислотыаскорбиновой, растворов новокаина высокой концентрации, натрия салицилата, апоморфина и др.

ПРАКТИЧЕСКИЕ НАВЫКИ

Студент должен уметь:

1.Рассчитывать количества лекарственных веществ, стабилизатора, растворителя, проверять разовые и суточные дозы ЛВ, нормы отпуска.

2.Обосновать и организовать технологический процесс изготовления инъекционных растворов, требующих стабилизации, в условиях аптеки.

3.Осуществлять постадийный контроль качества растворов для инъекций.

4.Оформлять лекарственные формы для инъекций к отпуску и обеспечивать их хранение.

5.Руководствоваться действующей НД.

ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ

Стабильность инъекционных растворов — неизменяемость составовиконцентрациинаходящихсяврастворелекарственныхвеществ в течение установленного срока хранения. Стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ. Они должны полностью отвечать требованиям ГФ РФ.

37

Впроцессе стерилизации и хранения возможно разложение лекарственных веществ. Выбор стабилизатора определяется типом реакций. Наиболее часто это реакции гидролиза и окислительновосстановительные. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, амиды и другие группы химических соединений.

Вобщем виде уравнение гидролиза следующее:

ВА + НОН = ВОН + НА,

где ВА — вещество; НА, ВОН — продукты гидролиза.

Все растворы для инъекций, требующие стабилизации, условно можно разделить на три группы:

1)растворы солей слабых оснований и сильных кислот;

2)растворы солей сильных оснований и слабых кислот;

3)растворы легкоокисляющихся веществ.

Факторы, влияющие на степень гидролиза:

—сила солеобразующих кислот и оснований. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые;

—температура, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям;

—рН среды.

Неизменность лекарственных веществ достигают соблюдением оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), использованием допустимых консервантов, позволяющих получить эффект стерилизации при более низкой температуре, и применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ.

Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот

К этой группе относятся растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований. В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидролизом соли с образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциированной кислоты, т. е. образующимися ионами гидроксония. Это усиливается при стерилизации. Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т. е. избытка ионов гидроксония, понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

38

3

3

Уменьшение концентрации ионов гидроксония в растворе, например вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание растворов во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

В растворах солей слабых оснований, малорастворимых в воде, даже незначительное повышение рН вызывает образование осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола. При значительном увеличении рН раствора иногда наблюдается выделение даже сравнительно сильных свободных оснований, например, новокаина, контрастируемого по замасливанию стенок сосуда.

Вышеуказанные изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих солей алкалоидов и азотсодержащих оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1 н растворакислотыхлороводородной,котораяучаствуетвнейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и смещении рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты хлороводородной, необходимой для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 н раствора кислоты хлороводородной на 1 л стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 н раствора кислоты (рН 3–4). Указанное количество 0,1 н кислоты рекомендуется для растворов атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, дибазола, дикаина.

Для получения устойчивого раствора новокаина для инъекций 0,5; 1; 2 % необходимо добавление 0,1 н раствора кислоты хлороводородной до рН 3,8–4,5, что соответствует 3,4 и 9 мл 0,1 н кислоты на 1 л раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1–2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавлять 5 мл 0,1 н раствора кислоты хлороводородной на 1 л.

39

Растворы морфина гидрохлорида 1–5% стабилизируют добавлением 10–20 мл 0,1 н раствора кислоты хлороводородной на 1 л. При нагревании морфина гидрохлорида, особенно в слабощелочной среде, он окисляется, поэтому при получении его устойчивого раствора необходимо добавление веществ, препятствующих окислению — антиоксидантов. Их добавление стабилизирует растворы адреналина гидрохлорида и гидротартрата, норадреналина гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.

Для стабилизации растворов со сложноэфирной группировкой (атропина сульфат, новокаин) уменьшают количество 0,1 н раствора кислоты хлороводородной до 3–4 мл на 1 л раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к падению их фармакологической активности. При снижении рН раствора с 8 до 3,2 активность новокаина падает в 8 раз.

Практическое значение имеет изготовление и хранение раствора кислоты хлороводородной. В аптеках для удобства дозирования и хранения целесообразно готовить 0,01 н раствора кислоты по прописи: 0,42 мл кислоты, разведенной на 100 мл раствора. Приготовленный раствор разливают по 10 мл во флаконы нейтрального стекла и стерилизуют насыщенным паром под давлением при температуре 120 °С в течение 8 мин. Этот раствор используют в 10-кратном количестве. Срок хранения данного стабилизатора не более 5 сут.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований

В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (рН воды для инъекций — 5,0–6,8). Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 н раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната. Например, раствор натрия нитрита готовят с добавлением 2 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 7,5–8,2).

В слабощелочной среде более устойчивы растворы натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия и теофиллина.

40