Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Стерильные и аспетически изготовляемые лекарственные формы 2012

торые хорошо смешиваются с кровью. Масляные растворы вызывают эмболию (закупоривание капилляров). Вазелиновое масло в качестве растворителя не пригодно даже для внутримышечного и подкожного введения, поскольку образует олеомы (масляные опухоли). Нельзя вводить в кровь суспензии. Эмульсии вводят в сосудистое русло, но только с диаметром частиц, не превышающим диаметр эритроцитов (не более 1 мкм). Такими являются эмульсии для парентерального питания и эмульсии, выполняющие функции переносчиков кислорода.

Преимущества инъекционного способа введения лекарственных форм:

1)высокая скорость наступления фармакологического действия (иногда через несколько секунд);

2)отсутствие разрушительного действия ферментов желудочнокишечного тракта и печени;

3)отсутствие действия на органы вкуса и обоняния, желудочнокишечный тракт;

4)полноевсасываниевводимыхвеществ(абсолютнаябиодоступность);

5)возможностьлокализациидействия(вслучаепримененияанестезирующих веществ);

6)точность дозирования;

7)возможность введения больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

8)замена крови после значительной потери;

9)устойчивость при хранении;

10) возможность заготовки впрок.

Недостатки инъекционного способа введения лекарственных форм:

1)болезненность;

2)обязательное участие медперсонала;

3)опасность введения в организм инфекции;

4)возможность эмболии;

5)опасность нарушения физиологических показателей плазмы крови (рН, осмотическое давление и др.);

6)трудоёмкость технологического процесса, необходимость создания особых условий, применения соответствующей аппаратуры, значительных экономических затрат.

11

Требования к инъекционным растворам

Согласно Государственной фармакопеи (ГФ) ХI* во всех лекарственныхформах(ЛФ)дляинъекцийдолжныотсутствоватьмеханические включения, а также все ЛФ должны быть: стерильными, апирогенными, нетоксичными, стабильными.

Отсутствие механических включений. Механические включе-

ния могут быть представлены частицами резины, металла, стекла, волокнами целлюлозы, чешуйками лака, а также посторонними химическими и биологическими микрочастицами. Попадая в организм больного при инъекционном введении, механические включения вызывают различные патологические изменения. Поэтому в технологическом процессе велико значение правил асептики, эффективности фильтрации и надежности методов контроля.

Отсутствие механических включений в профильных растворах дляинъекцийпроверяютвизуальнопослеразливавофлаконы,атакже после стерилизации. В растворах не должно быть посторонних частиц, видимых невооруженным глазом (50 мкм и больше). При использовании метода мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от микрочастиц 0,2–0,3 мкм.

Стерильность — отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, применением установленного метода стерилизации (в том числе стерилизации фильтрованием), соблюдением температурного режима, временем стерилизации, в ряде случаев путем добавления консервантов (антимикробных веществ). Об испытании на стерильность см. ГФ ХII, ОФС 42-0066-07.

Стабильность — неизменяемость состава и концентрации находящихся в растворе веществ в течение установленных сроков хранения.

Нетоксичность — отсутствие в лекрственных формах вредных для человека веществ. Испытание на токсичность проводят в соответствиистребованиямиГФХI[3,вып.2,с.182]биологическимметодом на белых мышах.

* Здесь и далее римская цифра рядом с сокращением ГФ обозначает номер издания Фармакопеи.

12

Апирогенность (греч. pyr — огонь, gennao — создавать) — отсутствие в лекарственных формах для инъекций пирогенов — веществ, вызывающих при внутрисосудистом введении лихорадочное состояние организма. Носителем пирогенности является эндотоксин, присутствующий в клеточной оболочке микроорганизмов, главным образом грамотрицательных бактерий, а также грибов и вирусов.

Апирогенность достигается благодаря максимальному использованию асептики, а также применению апирогенных лекарственных веществ и воды для инъекций.

Депирогенизация лекарственных веществ проводится различными методами с учетом их свойств, например, длительным нагреванием термостабильных веществ (натрия хлорида) при высоких температурах (180–200 °С). Эффективный путь освобождения растворов от пирогенных веществ — ультрафильтрация с использованием мембранных фильтров, а также адсорбция пирогенов на различных сорбентах.

Чтокасаетсяметодовопределенияапирогенности,вГФXIIесть статья «Испытание на пирогенность» (ОФС 42-0061-07), согласно которой испытания проводятся биологическим методом на кроликах. Из-за ряда недостатков этого метода применяются другие, более доступные методы, в частности ЛАЛ-тест, в основе которого лежит процесс физико-химического взаимодействия эндотоксинов с лизатом клеток (амебоцитов) крови некоторых видов крабов, в результате чего происходит образование геля. Так как первые исследования проводились на крабах Limulus polyphemus, то реактив был назван «Лизат амебоцитов лимулюс» (сокращенно ЛАЛ-реактив), а метод — ЛАЛ-тест.

Испытаниюнапирогенностьподвергаютводудляинъекций,изотонический раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, лекарственные средства (ЛС) для парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и более, а также при меньшей дозе, если есть указания в частной статье.

Реализация вышеперечисленных требований, предъявляемых к стерильным лекарственным формам, возможна при соблюдении асептических условий их изготовления.

Асептика — комплекс мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса.

13

В аптеках изготовление лекарственных форм осуществляют в специально оборудованном асептическом блоке в соответствии с санитарными требованиями, изложенными в приказе № 309 от 21.10.1997 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)» и методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ.

Асептический блок — производственное помещение аптеки для изготовления лекарственных препаратов в условиях асептики, специально сконструированное, оборудованное и используемое таким образом, чтобы исключить микробную контаминацию препаратов и загрязнение механическими включениями (прил. 1).

Основными источниками микробного загрязнения лекарственных препаратов являются: помещение, технологическое оборудование, воздух, обслуживающий персонал, вспомогательный материал, посуда, лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.

Растворители для инъекционных растворов

Вода для инъекций

Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, и быть апирогенной.

Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блок, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистилляцией воды, с помощью аквадистилляторов согласно прилагаемым к ним инструкциям.

Пирогенные вещества нелетучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара в конденсатор, поэтому при получении воды для инъекций отделяют капли воды от паровой фазы. Используют аппараты, в которых водяной пар проходит через специальные приспособления различной конструкции — сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объемные, массообменные, комбинированные. В центробежных создается вращательное движение сепарируемого пара, и под действием ускорений частицы влаги интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные состоят из набора пластинок различного профиля, через зазоры которых проходит се-

14

парируемый пар. В объемных капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь на пути в конденсатор, постепенно теряя капельно-жидкую фазу.

КчислутакихаппаратовотноситсяаквадистилляторД-25,вко- тором дистиллированную воду получают путем тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны, расположенные в верхней части камеры испарения. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания при понижении уровня воды ниже допустимого. Производительность аппарата 25 л/ч. При правильной эксплуатации аппарат дает апирогенную воду.

Аппарат для получения воды апирогенной АА-1 (рис. 1) — ак-

вадистиллятор апирогенный электрический — имеет производительность 1 л/ч. Конструкция и принцип работы незначительно отличается от аквадистиллятора Д-25. Основными частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружизащищенастальнымкожухом(9),предназначеннымдляуменьшения тепловых потерь и предохранения от ожогов.

В дно (12) камеры вмонтированы 4 электронагревателя (11). В камереиспарения(10)вода(сдобавлениемхимическихреагентов),нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждаемую снаружи холодной водой, и, конденсируясь, превращается в воду апирогенную, которая вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах 3 и 10 имеется предохранительная щель (6), через которую может выйти излишек пара.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравнитель (25), сообщающийся с камерой испарения (10), предназначенный для постоянного поддержания уровня воды в ней. В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная часть через штуцер(26)будетсливатьсявканализацию.Длявизуальногонаблюдения за уровнем воды в камере испарения на штуцере сборникауравнителя есть водоуказательное стекло (27).

15

Рис. 1. Аппарат для получения воды апирогенной АА-1:

1 — конденсатор; 2 — камеры для воды; 3 — конденсационная камера; 4 — вентиль; 5 — ниппель; 6 — предохранительная щель; 7 — паровая труба; 8 — сепаратор; 9 — кожух; 10 — камера испарения; 11 — электронагреватель; 12 — дно; 13 — болт заземления; 14 — спускной кран; 15 — сливная трубка; 16 — винт дозатора; 17 — контргайка; 18 — дозатор; 19 — кронштейн; 20 — кольцо резиновое; 21 — фильтр; 22 — сосуд стеклянный; 23 — зажим; 24 — капельница; 25 — сборник-уравнитель; 26 — штуцер; 27 — водоуказательное стекло

Сборник-уравнитель также предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добавленными в камеру испарения для получения качественной воды апирогенной, отвечающей требованиям фармакопеи. Для этого в сборнике-уравнителе есть трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения вместе с водой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух сте-

16

клянных сосудов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21), двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками.

Современные аппараты, например КОВМ, позволяют получать воду для инъекций с высокой степенью очистки. Они включают систему предварительной очистки, установки обратноосмотическую и деионизационную, фильтрации или ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.

Вода деминерализированная

Вода деминерализированная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через стерилизующий фильтр и свежерегенерированные иониты — пористые сильнокислотные катиониты и высокоосновные аниониты в Н- и ОН-формах, которые после тщательной отмывки не выделяют в воду никаких примесей. В качестве катионита используют КУ-23 или его аналог КУ-2-8пч, в качестве анионита — АВ-171 или АВ-17-8пс. Ионообменные смолы перед употреблением и периодически по мере истощения обменной емкости подвергаются регенерации. В качестве стерилизующего фильтра используют фильтр Сальникова (СФ-5).

В процессе получения воды постоянно наблюдают за показателями кондуктометра для определения электросопротивления воды, т. е. контролируют глубину обессоливания воды.

Хранение воды для инъекций

Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой — указанием даты получения воды.

Существуют сборники воды для инъекций вместимостью 40 и 100 л. Они сделаны из нержавеющей стали, снабжены трубчатыми электронагревателями, фильтром воздуха, устройством для наблюдения за уровнем воды, питающим патрубком, сливным краном и температурным датчиком, отключающим электронагреватели при повышении температуры стенок сборника выше 100 °С. Сборники могут присоединяться к одному или нескольким аппаратам для получения воды для инъекций, работающим одновременно.

Для сохранения стерильности воды апирогенной в некоторых аптеках осуществляют подачу ее от аквадистиллятора к рабочему ме-

17

сту ассистента по стерильному стеклянному трубопроводу, при прохождении по которому вода стерилизуется УФ-лампами. Во избежание контаминации микроорганизмами полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5–10 или 80–95 °С в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами. Дляинъекционныхлекарственныхформ,изготовляемыхвасептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.

Химический контроль воды для инъекций проводится в аптеке ежедневно, 2 раза в квартал воду проверяют на стерильность и один раз в квартал — на апирогенность.

Неводные растворители

Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять неводные растворители — индивидуальные (жирные масла) и смешанные (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензоатом, водно-глицериновые, этанол-водно- глицериновые). В качестве комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, ПЭО-400, спирт бензиловый.

Неводные растворители обладают разными растворяющими, антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны удлинять и усиливать действие лекарственных веществ. Смешанные растворители, как правило, обладают большей растворяющей способностью, чем каждый из растворителей-компонентов. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).

Для изготовления инъекционных растворов используют масла жирные (Оlea pinguia) — персиковое, абрикосовое, миндальное. Будучи маловязкими, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.

Масла для инъекций получают холодным прессованием хорошо обезвоженных семян, не содержащих белка. Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожного малого количества воды вызывает гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с

18

образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2,5.

Отрицательные свойства масляных растворов: высокая вязкость, болезненностьинъекций,трудноерассасываниемасла,возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этилолеат, спирт бензиловый, бензилбензоат). Масло применяют для изготовления растворов камфоры, жирорастворимых витаминов, гормонов.

В качестве неводных растворителей используют:

1.Этанол (Spiritus aethylicus) — входит в состав противошоковых жидкостей, используется как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик. Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.

2.Этилолеат (Ethylii oleas) — сложный эфир олеиновой кисло-

тыиэтанола.Светло-жёлтаяжидкость,нерастворимаявводе.Сэта- нолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех отношениях. В этилолеате хорошо растворяются все жирорастворимые витамины и гормоны.

3.Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) — бесцветная, легко-

подвижная, нейтральная жидкость; растворим в воде в концентрации около 4 %, в 50% этаноле. Как сорастворитель масляных растворов применяется в концентрации от 1 до 10 %. Обладает бактериостатическим и кратковременным анестезирующим действием.

4.Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензиловый эфир бен-

зойной кислоты; бесцветная, маслянистая жидкость, смешиваемая с этанолом и маслами жирными, увеличивает растворимость в маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.

5. Глицерин (Glycerinum) — прозрачная бесцветная гигроскопическая жидкость; применяется в растворах для инъекций в концентрации до 30 %, в бóльших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках, улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глице-

19

рин вводят в виде 10–30% растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.

Технология изготовления растворов для инъекций

Изготовление инъекционных растворов в аптеке регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденными МЗ РФ 24.08.1994.

Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики. Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии.

Стадии технологического процесса (см. также рис. 2):

1)подготовительная;

2)изготовление раствора;

3)фильтрование;

4)фасовка раствора;

5)стерилизация;

6)стандартизация;

7)оформление к отпуску.

Подготовительная стадия

На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещений, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств в соответствии с Инструкцией по санитарному режиму аптек (приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.1997, см. прил. 1), а также методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999). На этой стадии осуществляется также подготовкалекарственныхвеществ,растворителейистабилизаторов,проводятся расчеты.

В отличие от других ЛФ для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от16.09.1997, а также в МУ по изготовлению стерильных растворов в аптеках от 24.08.1994.

20