Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Рис.26. Принцип работы аквадистиллятора «Финн-аква»

1 – регулятор давления; 2– конденсатор-холодильник; 3 – теплообменники трех корпусов камер предварительного нагрева; 4 – парозапорное устройство линии технического конденсата; 5 – система трубок теплообменников (зона испарения); 6 – трубы для подачи избытка воды в испаритель следующего корпуса;

7 – труба для слива конденсата в конденсатор-холодильник; 8 – труба для поступления вторичного пара в холодильнике; 9 – специальный теплообменник для дистиллята

Поверхность кипящей пленки воды очень большая, поэтому в испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющимиемузадаетсяспиралеобразноевращательноедвижение снизу вверх с большой скоростью – 20–60 м/с. Центробежная сила прижимаеткапликстенкам,ионистекаютвнижнюючастькорпуса. Очищенныйвторичныйпарнаправляетсявкамерупредварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева,затемвтрубкииспарителяивыводитсячерезпарозапорное устройство в линию технического конденсата (4). Избыток питающей воды через трубу (6) из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности(обогреваемыхвнутритрубок)потрубе(7)вконденсаторхолодильниквкачествецелевогодистиллята.ВIIIкорпуспитающая водапоступаетизнижнейчастикорпусаII.Конденсатвнутритрубок IIIкорпусатакжепередаетсяпотрубе(7)вконденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей

71

II и III корпусов осуществляется соответственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из III корпуса по трубе

(8) поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник (9), где поддерживается температура от 80 до 95°С.Навыходеизнеговдистиллятепостояннозамеряетсяудельная электропроводность, и если вода оказывается недостаточного качествапоэтомупоказателю,онатотчасотбрасываетсявканализационныйслив.Основнойпотокполучаемойводыапирогеннойпоступает в специальную систему сбора и хранения.

ХРАНЕНИЕ ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Наиболеепредпочтительнымявляетсяиспользованиесвежеприготовленнойводы.Прихраненииводапоглощаетизвоздухауглерода диоксидикислород,можетвзаимодействоватьсматериаломемкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов, и является средой для размножения микроорганизмов.

Надежное хранение гарантируется в специальных системах из инертного материала, где вода находится при высокой температуре и постоянном движении. Система состоит из двух емкостей с паровойрубашкойистерилизующимвоздушнымфильтроминасоса,который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1–3 м/с. Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменниками в пределах 80–95 °С. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2–3°, чтобы при промывании системы можно было полностью слить воду. Резервуары, трубопроводы и арматуру изготавливают из химически стойких специальных марок нержавеющей стали, титана или стекла. Максимальный срок хранения воды для инъекций – 24 ч (в асептических условиях).

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА

Показатели качества воды для инъекций:

1)пирогенность;

2)удельная электропроводность;

3)рН (5,0–7,0);

4)наличиевосстанавливающихвеществ,диоксидауглерода,нитритов,нитратов,хлоридов,сульфатов,кальцияитяжелыхметаллов;

72

5)содержаниеаммиакадопускаетсянеболее0,00002%,сухого остатка – не более 0,001 %;

6)микробиологическая чистота (не более 100 микроорганизмов в 1 мл);

7)отсутствие антимикробных веществ и других добавок

(табл. 7).

Основным показателем качества является апирогенность. По фармакопейной методике она определяется на трех кроликах введением 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида, приготовленногонаиспытуемойводе,вушнуювенуизрасчета10млна1кгмассы. Три раза с интервалом в 1 ч у каждого кролика замеряют температуру. Вода считается апирогенной, если ни у одного из трех кроликов в каждом из трех измерений температура не повышалась более чем на 0,6 °С по сравнению с исходной, а в сумме не превышала 1,4 °С. Относительная чувствительность обнаружения пирогенных веществ составляет 1–10 нг/мл.

Недостатки методики: зависимость результатов от индивидуальнойчувствительностиживотного;большеевосприятиепирогенной реакции человеком по сравнению с кроликом; высокие затраты на содержание животных.

Фармакопея США XX включила наряду с испытанием на кроликах определение пирогенных веществ с помощью реакции гелированиялизатаамебоцитов(РГЛА)крови(гемолимфы)подковообразныхкрабовLimuluspolyphemus.Внастоящеевремяустановлены такие же свойства лизата амебоцитов краба Tachypleus tridentatis,

мечехвостов и омаров. Для проведения реакции получают препарат лизата амебоцитов краба. Их отделяют от плазмы гемолимфы центрифугированием, промывают 3 % стерильным апирогенным раствором натрия хлорида и разбавляют водой апирогенной в соотношении 2 : 1, вызывая лизис. Лизат центрифугируют и получают препаратдляанализа,имеющийвсекомпонентыэнзимнойсистемы, которая обеспечивает переход свертывающего белка (коагулогена) в гель (коагулин) под действием пирогена. Он стабилен в течение 9 мес при температуре 4 °С. Анализ на пирогенность проводят в пробирке, помещая в нее 0,1 мл препарата лизата амебоцитов и 0,1 мл пробы исследуемой воды и инкубируют при температуре 36–38 °С в течение 1 ч. Значение рН должно быть 6,0–8,0. Наличие

74

геля проверяется поворотом пробирки на 180° относительно вертикальнойоси,вприсутствиипирогеновгельнеразрушается.Обычное время РГЛА 10–15 мин, при пороговой концентрации эндотоксина – 20–25 мин, чувствительность – до 0,05 нг/мл. По стандартным препаратам липополисахаридов проверяют чувствительность лизата и наличие в исследуемом образце ингибиторов РГЛА.

Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется метод измерения удельной электропроводности. Метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обязательно проверяют значение рН (5,0–6,8), наличие восстанавливающих веществ – угольного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиака допускается не более 0,00002 %, сухого остатка – не более 0,001 %.

ВОДА ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННАЯ (Aquae demineralisata)

ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННОЙ

Деминерализация воды (освобождение от нежелательных катионов и анионов) проводится методами ионного обмена и разделения через мембрану. Ионный обмен основан на использовании ионитов – сетчатых полимеров разной степени сшивки гелевой или микропористой структуры, ковалентно связанных с ионогенными группами.Диссоциацияэтихгруппвводеилирастворахдаетионную пару – фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора.

Катиониты слабо-, средне- и сильнокислотные содержат соответственно группы СООН, РО(ОН)2 и SO2OH на сетчатых полимерах, например, на основе сополимеров стирола с дивинилбензолом и продукта конденсации фенолсульфокислоты с формальдегидом. Вфармацевтическойпромышленностииспользуютсильнокислотные сульфокатиониты КУ-1, КУ-2 и пористый КУ-23. В Н-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обменивают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите можно представить

75

в следующем виде:

2[К] Н + Na2SO4 = 2[K] Na + H2SO4, [K]-SO2-O

[K]-SO2-O

где [К] – полимерный каркас катионита.

Аниониты – сетчатые полимеры, способные к обмену анионов в растворах. Слабоосновные аниониты содержат первичные, вторичные и третичные аминогруппы. Среднеосновные включают некоторыеизперечисленныхинебольшоеколичествочетвертичных аммониевых групп, а сильноосновные связаны с четвертичными аммониевымиифосфониевыми,третичнымисульфониевымигруппами. Полимерами для анионитов служат хлорметилированные полистиролы и продукты конденсации полиэтиленполиамидов и эпихлоргидрида. Применяемые длительное время в фармацевтической промышленности слабоосновные аниониты марки ЭДЭ-10П в настоящее время заменяются на сильноосновные АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме (анионит с подвижной гироксильной группой) обменивают все анионы, содержащиеся в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме:

[А]OH + HCI = [А]CI + Н2О,

где [А] – полимерный каркас анионита.

Ионообменная установка состоит из 3–5 пар катионитовых и анионитовых колонок. Непрерывность действия обеспечивается тем, что одна их часть находится в работе, другая – на регенерации. Водопроводная вода поступает в катионитовую колонку (рис. 27), проходит через слой катионита в Н-, затем в ОН-форме подается на фильтр, задерживающий частицы разрушения ионообменных смол с размером пор не более 5–10 мкм, и нагревается в теплообменнике

76

Рис. 27. Ионообменная установка

до температуры 80–90 °С. Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью рН-метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катионитырегенерируютвнесколькоприемов1;0,7и4%раствором кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в три приема: 2,6; 1,6 и 0,8 % раствором натрия гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН. Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов.

Методыразделениячерезмембрану:обратныйосмос,электро-

диализ, гельфильтрация, диализ и испарение через мембрану.

Обратный осмос (гиперфильтрация). Этот метод разделения впервые был предложен в 1953 г. Ч. Е. Рейдом для обессоливания воды.Прямойосмос–самопроизвольныйпереходрастворителячерез полупроницаемыемембранывраствор.Вэтомслучаеосмотическое давление π больше давления солевого раствора (π > Р).

Обратныйосмос –переходрастворителя(воды)израствораче- рез полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления (рис. 28). Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического (Р > π). Движущей силой обратногоосмосаявляетсяразностьдавлений Р=Р–π.Так,например,

77

Рис. 28. Схема осмоса и обратного осмоса

морскаявода,содержащая3,5%солей,имеетосмотическоедавление π=2,5мПа.Дляпроведенияобратногоосмосанеобходимосолевому раствору сообщить избыточное рабочее давление Р = 7–8 мПа.

Для разделения применяют мембраны двух типов:

1)пористые – с размером пор 10–4 – 10–3 мкм (1–10 А). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков А. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны – УАМ 50 м, диаметр пор менее

50 А; УАМ 100 м – 75 А; УАМ 150 м – 125 А; УАМ 200 м – 175 А;

УАМ 300 м – 250 А и УАМ 500 м – более 300 А;

2)непористыедиффузионныемембраныобразуютводородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления Р эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов,

78

не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускаются гиперфильтрационные ацетат-целлюлозные мембраны МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают процент селективности – S.

где С1 и С2 – концентрации вещества в исходном растворе и фильтрате, мг/мл.

Наэтомпринципеработаютпромышленныеустановки«Роса», УГ-1 и УГ-10 производительностью соответственно от 0,1 до 10 и от 1 до 10 м3/сут.

Двухступенчатый осмос. Для получения воды для инъекций в последнее время за рубежом применяют двухступенчатую систему обратного осмоса (рис. 29). Предварительно вода поступает на первуюступеньобратногоосмоса.Образующийсяприэтомконцентрат сбрасывается.Пермеатподаетсянавторуюступеньобратногоосмосаиещеразподвергаетсяочистке.Таккакконцентратотвторойступениобратногоосмосасодержитменьшесоли,чемпитающаяобратноосмотическую установку вода, его можно смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему.

Рис. 29. Общая схема установки двухступенчатого осмоса

Устройство установки двухступенчатого обратного осмоса:

–насос многоступенчатый центробежный из нержавеющей

стали;

–корпуса давления для мембранных элементов из нержавеющей стали или стеклопластика;

–мембранные рулонные элементы;

79

–контур химической мойки мембранных элементов;

–шкаф управления с электросиловой аппаратурой и контрол-

лером;

–дисплейотображенияпараметровтемпературы,электропроводности, расхода исходной и очищенной воды;

–трубопроводы и запорную арматуру из нержавеющей стали

ипищевого пластика;

–приборы и аппаратуру контроля и управления;

–ультрафиолетовый стерилизатор;

–рама из нержавеющей стали.

Установки обратного осмоса комплектуются блоком предподготовки, в который при необходимости могут входить автоматические фильтры засыпного типа для умягчения железа и удаления органических примесей.

Электродиализ.Основаннанаправленномдвиженииионоввсочетании с селективным действием мембран под влиянием постоянного тока. В качестве ионообменных мембран применяются: катио- нитовые–проницаемыетолькодлякатионов;анионитовые–прони- цаемые только для анионов. Выпускаются электродиализные установки ЭДУ-100 и ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м3/сут.

Жесткую (исходную) воду прокачивают между двумя мембранами в электрическом поле. Ионы растворенных веществ, двигаясь кпротивоположнозаряженнымэлектродам,проходятчерезмембрану. Пресная вода, очищенная от солей, выводится из средней части установки (рис. 30).

Принцип действия заключается в том, что подлежащая очистке вода поступает во все секции. Из каждой четной секции (секция обессоливания) катионы мигрируют к отрицательно заряженному электроду через проницаемую для них мембрану. Из секции 4 поступают в секцию 5, а дальнейшее перемещение ограничено анионактивной мембраной.

Из каждой нечетной секции (секция концентрирования) анионы мигрируют к катионактивному аноду через проницаемую для них анионактивную мембрану. Из секции 6 поступают в секцию 5, а дальнейшее перемещение ограничено катионактивной мембраной. Из четных секций выходит деминерализованная вода, а из нечетных – концентрат.

80