Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

ПРОИЗВОДСТВО ВОДНЫХ И МАСЛЯНЫХ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В АМПУЛАХ

Актуальность темы. Несмотря на быстрые темпы развития современной медицины, появление новых методик диагностики, леченияиреабилитации,созданиеновыхлекарственныхпрепаратов, инъекционныеиинфузионныелекарствапо-прежнемуиспользуются чрезвычайношироко.Вселекарственныепрепаратыдляинъекцийи инфузийпредставляютсобойособуюгруппулекарственныхсредств. Это определяется рядом причин социального, медицинского и фармацевтического характера: необходимостью быстрого достижения эффекта, от которого подчас зависит спасение жизни человека; возможностьюинеобходимостьюлекарственноговоздействиялокально исистемно;требованиямиккачествуибезопасностиинъекционных лекарственныхформ;существеннымитехнологическимитрудностямиприразработкесоставов,технологийивнедрениивпроизводство, высокими требованиями к качеству инъекционных лекарственных форм.

В результате изучения темы будут сформированы следующие профессиональные компетенции:

будущие провизоры будут обладать:

–способностью и готовностью применять основные методы, способыисредстваполучения,хранения,переработкинаучнойипрофессиональной информации; получать информацию из различных источников;

–способностьюиготовностьюкпроизводствулекарственных средств в условиях фармацевтических предприятий и организаций, включая выбор технологического процесса, необходимого технологическогооборудования,ссоблюдениемтребованиймеждународных стандартов;

–способностью и готовностью принимать участие в создании различных видов фармацевтических предприятий и организаций;

61

–способностью и готовностью к разработке, испытанию и регистрации лекарственных средств, оптимизации существующих лекарственныхпрепаратовнаосновесовременныхтехнологий,биофармацевтическихисследованийиметодовконтролявсоответствии

смеждународной системой требований и стандартов;

–способностьюиготовностьюопределитьпереченьоборудования и реактивов для организации контроля качества лекарственных средств, в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи и иными нормативными правовыми документами, организовывать своевременную метрологическую поверку оборудования.

Цельизучениятемы:освоитьтехнологическийпроцессистан-

дартизацию инъекционных лекарственных форм.

Студент должен

иметь представление:

–о значении соблюдения фармацевтической технологии в современной фармацевтической практике;

–об основных направлениях, подходах и методологических принципах современного производства лекарственных препаратов;

знать:

–технологическую схему получения стерильных лекарственных форм;

–получение, оценку качества и хранение воды очищенной и воды для инъекций;

–требованияклекарственнымвеществамиспособыихочист-

ки;

–пирогены, пирогенную реакцию, способы определения пирогенности, депирогенизация;

–стабилизацию инъекционных растворов, стабилизаторы;

–процессы наполнения ампул и запайки ампул, контроль качества запайки;

–методы стерилизации ампул и флаконов;

–оценку качества инъекционных растворов до и после стерилизации;

–частную технологию растворов для инъекций;

уметь:

– проводить расчеты и составлять рабочие прописи для производства инъекционных растворов;

62

–выбиратьрациональнуютехнологиюполученияинъекционных растворов;

–получать растворы для инъекций в ампулах;

–проводитьнаполнение,запайку,стерилизацию,контролькачества инъекционных растворов в ампулах;

–проводить постадийный контроль качества растворов для инъекций;

–упаковывать и маркировать продукцию.

Вопросы для самоподготовки

1.Растворители и сорастворители. Характеристика, классифи-

кация.

2.Методы получения обессоленной воды: ионный обмен, электролиз, обратный осмос.

3.Получение воды для инъекций, характеристика аппаратов, контроль качества воды, условия хранения.

4.Требования к исходным лекарственным и вспомогательным веществамдляполученияинъекционныхлекарственныхформ.Требования к микробиологической чистоте.

5.Апирогенность. Влияние пирогенов на организм человека. Методы достижения апирогенности. Методы определения пирогенности.

6.Изготовление растворов для инъекций.

7.Стабилизация растворов для инъекций.

8.Очистка растворов для инъекций. Фильтры и фильтрующие материалы. Виды фильтрации.

9.Стерилизующая фильтрация.

10.Методы наполнения ампул, характеристика.

11.Запайка ампул. Линейные, роторные автоматы; аппараты с газовой защитой. Контроль качества запайки.

12.Стерилизация. Методы стерилизации: термический, химический, радиационный. Понятие стерильной серии. Контроль режима стерилизации.

13.Рольконсервантоввтехнологииинъекционныхлекарственных форм.

14.Оценка качества готовой продукции (проверка целостностиампулпослестерилизации;прозрачность,цветность;качествен-

63

ное и количественное содержание лекарственных и вспомогательных веществ; объем растворов и масса сухих веществ; однородность дозирования; контроль на механические включения визуальный, счетно-фотометрический, микроскопический; контроль стерильности, пирогенности).

15.Маркировка и упаковка ампул. Поточные линии для получения ампулированных лекарственных форм.

16.Частная технология растворов для инъекций глюкозы, новокаина, аскорбиновой кислоты, кальция хлорида, магния сульфата и др.

ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ

РАСТВОРИТЕЛИ ДЛЯ СТЕРИЛЬНЫХ И АСЕПТИЧЕСКИ

ПРИГОТОВЛЯЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Вкачестверастворителейвпроизводствеинъекционныхлекарственныхформприменяютсяводаиневодныерастворителиприродного,синтетическогоиполусинтетическогопроисхождения.Всеони должны отвечать следующим требованиям: высокая растворяющая способность,фармакологическаяиндифферентность,химическаясовместимость,устойчивостьприхранении,доступностьидешевизна.

ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

По ГФ «Вода для инъекций», она должна удовлетворять все требования, предъявляемые к воде дистиллированной, и быть апирогенной.Пирогенныевеществапредставляютсобойлипополисаха- ридныеилилипополисахаридно-протеиновыекомплексынаружных мембран микроорганизмов и могут иметь разные размеры и форму: агрегаты с кальцием или магнием в виде пузырьков диаметром около 0,1 мкм; мицеллы, не проходящие через фильтр; комплексы малых размеров (молекулярные массы соответственно 1000 000 и 2000000).Фосфолипиднаячастьсообщаеткомплексамотрицательныйзаряд,поэтомуониадсорбируютсянаположительнозаряженных поверхностях фильтрующих перегородок. Введение их в организм

64

в дозе 1 мкг вызывает лихорадку через 30–60 мин, что объясняется стимулированием лейкоцитов к выделению эндогенных пирогенов иповышениемсинтезапростагландинов.Липополисахаридытермо- стойкииразрушаютсятолькопритемпературе250–300°Свтечение

1–2 ч.

ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Водудляинъекционныхрастворовполучаютметодомперегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Фармакопея США XX разрешает, кроме этого, использовать обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель,конденсаторисборник.Пирогенныесвойствадистиллят приобретает в результате переброса капельной фазы, содержащей пирогенные вещества, из испарителя в конденсатор и сборник. При кипенииводывиспарителепроисходитпузырьковоеиповерхностное парообразование. В первом случае в пристенном слое зоны нагревания испарителя при кипении образуются пузырьки пара, которые, вырываясь из жидкости, увлекают ее за собой в виде тончайшей пленки и превращаются в мельчайшие капельки. Поверхностное парообразование не дает выброса капель, поэтому рациональным является применение пленочных испарителей. В установках, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Целесообразно регулировать обогрев, обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Неравномерный и интенсивный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Удаление из воды солей, поверхностно-активных веществ (ПАВ) и других соединений также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капель воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.

Подготовкаводывключаетосаждениекальцияимагниягидрокарбонатов с помощью кальция гидроксида и осаждение кальция и магниясульфатовихлоридов–натриякарбонатом.Длякоагуляции коллоидных примесей используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые.Этисоединениясвязываютиаммиак.Многиеорганическиевеществаимикроорганизмыразрушаютсяпутемобработки

65

раствором калия перманганатом в концентрации 25 мг на 1 л воды. Наиболее полное удаление примесей в воде достигается с помощью ионного обмена катионитами КУ-1, КУ-2, КУ-23 и анионитами ЭДЭ-10П, АВ-171.

В аквадистилляторах предусматривается удаление капельной фазыразнымиспособами.Так,например,вверхнейчастииспарителя

ив месте его соединения с паропроводом укрепляются отбойники (брызгоулавливатели), которые меняют направление движения капель и они, ударяясь о влажную поверхность отбойников, стекают вниз. На пути от испарителя в конденсатор многократно меняются направление, скорость движения и давление пара в результате его переходаизцилиндрическойчастималогодиаметравемкостьбольшегодиаметра.Капливодытеряютскоростьивыводятсяизпарового потока.Большоевниманиеуделяетсясозданиюдостаточнойвысоты парового пространства, чтобы основная масса капель укрупнялась

иоседала в испарителе.

Эффективноотделениекапельнойфазывцентробежномполев дистилляторах «Финн-аква»: с помощью специальных направляющихсоздаетсяспиралеобразноевращательноедвижениепотокапара сбольшойскоростью.Возникающаяцентробежнаясилаприжимает капли к влажным стенкам аппарата, и они стекают в нижнюю часть испарителя. В термокомпрессионных установках испарение производится внутри тонких обогреваемых трубок. Капли, продвигаясь вверх, соприкасаются с нагретой стенкой трубок и испаряются. В дистилляторах «Вапоникс» эффективно сочетается несколько способов:резкоеизменениескоростипотокапара,егофильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле.

Традиционные конструкции конденсаторов-холодильников имеют существенные недостатки, так как в них происходит смешивание и растворение газов и летучих компонентов, выделяющихся из воды при перегонке, и в зоне охлаждения конденсата возможно размножение микроорганизмов. Для устранения этих недостатков в конденсаторах новой конструкции пар подается не сверху, а снизу, приэтомонконденсируетсявнижнейчасти,агазыидругиепримеси поднимаются в верхнюю часть и удаляются. В этих конденсаторах дистиллятохлаждаетсядотемпературы80–95°С,чтопредотвращает рост микроорганизмов.

66

Рис. 23. Принцип работы трехступенчатого горизонтального аквадистил-

лятора: 1 – корпус-испаритель; 2 – конденсатор-холодильник; 3 – сборник дистиллята; 4 – ситчатая тарелка с апирогенной водой; 5 – испаритель с трубчатым паровым нагревателем;

6 – воздушный фильтр

Наиболее часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально (рис. 23). Каждый корпус (1) представляет собой испаритель с трубчатым паровымнагревателем(5).Техническийгреющийпарподаетсясверху, а отработанный выводится через парозапорное устройство линии конденсата технического пара. Внутрь испарителя заливается нагретая в конденсаторе-холодильнике (2) вода деминерализованная до постоянного уровня, и доводится до кипения. Вторичный пар в верхней части каждого корпуса проходит через ситчатую тарелку с постоянным слоем проточной воды апирогенной (4). Барботаж способствуетэффективномузадерживаниюкапельизпара.Очищенный пар поступает в нагреватель второго корпуса и нагревает воду, находящуюся в нем, до кипения.

Вторичный пар второго корпуса барботирует через слой воды апирогенной в ситчатой тарелке и поступает в нагреватель третьего. Очищенный вторичный пар третьего корпуса поступает в конденсатор-холодильник(2),являющийсяобщимдлявсехкорпусов.

67

Вторичный пар первого и второго корпусов из соответствующих нагревателей, проходя подпорные шайбы, подается вместе с образовавшимся дистиллятом в конденсатор-холодильник. Дистиллят собираетсявсборникесвоздушнымфильтром.Восполнениеводывиспарителяхвсехкорпусовпроисходитнагретойводойизконденсаторахолодильника.Дляпоследовательногодоведенияводыдокипенияв нагревателяхкорпусовавтоматически,спомощьюподпорныхшайб, поддерживаются соответствующее давление и температура пара. В испарителях первого корпуса – 120–140, второго – 110–120 и тре- тьего–103–110°С.Качестводистиллятавысокое,таккаквкорпусах достаточнаявысотапаровогопространстваипредусмотреноэффективное удаление капель из пара.

Работа четырехступенчатого дистиллятора S-типа

Исходнаяводаотустановкиводоподготовкиспомощьюнасоса подаетсянавходмногоступенчатогодистиллятора(рис.24,линия7). Поток поступающей воды регулируется вентилями исходной воды. Пройдяпоследовательнопотрубкамтеплообменниковконденсатора С1, нагревателей Р4, РЗ, Р2, PI, получая тепло в каждом теплообменнике, уже горячая вода подается на вход испарителя Е1.

I ступень

В межтрубное пространство теплообменника испарителя Е1 поступает технический пар (см. рис. 24, линия 1) под давлением 0,3–0,4МПаистемпературой140–150°С.Врезультатетеплообмена в испарителе часть исходной воды испаряется (разделение чистого пара и неиспарившейся исходной воды происходит в сепараторе испарителя Е1), при этом образовавшийся «чистый» пар в качества теплоносителя поступает в межтрубное пространство теплообменника испарителя Е2, а неиспарившаяся исходная вода подается на вход испарителя Е2.

Горячий конденсат технического пара, образовавшийся в результате теплообмена в испарителе Е1, подается в качестве теплоносителя в межтрубное пространство нагревателя Р1, где происходит теплообмен конденсата технического пара с исходной водой. Охлажденный конденсат технического пара выводится из межтрубного пространства нагревателя Р1 в слив (см. рис. 24, линия 2) через конденсатоотводчик.

68

Рис. 24. Блок-схема дистиллятора S-типа (номера линий обозначены цифрами в кружках)

II ступень

ВиспарителеЕ2происходиттеплообменмеждуисходнойводой, неиспарившейсявиспарителеЕ1,и«чистым»паром,выработанным первой ступенью дистиллятора. В результате теплообмена часть воды испарятся и образовавшийся при этом чистый пар поступает в межтрубное пространство испарителя ЕЗ, а неиспарившаяся вода – на вход испарителя ЕЗ.

ПолученныйврезультатетеплообменависпарителеЕ2горячий конденсат «чистого» пара (дистиллят) в качестве теплоносителя поступает в межтрубное пространство нагревателя Р2, где отдает тепло исходной воде и далее поступает в межтрубное пространство нагревателя Р3.

III и IV ступени

В испарителях ЕЗ и Е4 происходят процессы по схеме испарителя Е2, с той разницей, что вода, неиспарившаяся в испарителе Е4, выводится в слив в виде концентрата (см. рис. 24, линия 3), а чистый пар из сепаратора испарителя Е4 и конденсат «чистого пара» (дистиллят) из межтрубного пространства нагревателя Р4 поступают в межтрубное пространство теплообменника конденсатора С1 и далее конденсатора С2, где происходит охлаждение полученной дистиллированной воды до заданных значений путем теплообмена с захоложенной водой (линия 4).

69

Полученнаяводавыводитсяиздистиллятора(линия5)вемкость дляхраненияВДИ,анеконденсируемыйгаз—ввытяжнуюсистему (см. рис. 24, линия 8).

Термокомпрессионный аквадистиллятор отличается тем,

что питание аппарата осуществляется водой деминерализованной (рис. 25), которая подается в регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника (1), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительногонагрева(5),аизнее–втрубкииспарителя(6).Здесь предварительнонагретаяводадоводитсядокипения,иобразующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3).

Рис.25. Принцип работы термокомпрессионного аквадистиллятора:

1 – конденсатор-холодильник;

2 – паровое пространство камеры предварительного нагрева; 3 – компрессор;

4 – регулятор давления деминерализованной воды; 5 – камера предварительного нагрева

воды деминерализованной; 6 – трубки испарителя;

7 – регулятор уровня деминерализованной воды; 8 – сборник дистиллята

Аквадистиллятор«Финн-аква»(Финляндия) трехкорпусный

(рис. 26). Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления (1) в конденсатор-холодильник (2), проходит теплообменники камер предварительного нагрева (3) – III, II и I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения (5), в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.

70