Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Рис. 15. Устройство туннельной печи для отжига ампул:

1 – корпус; 2 – камера нагрева; 3 – камера выдержки; 4 – камера охлаждения; 5 – стол загрузки; 6 – стол выгрузки; 7 – газовые горелки;

8 – конвейер; 9 – кассета с ампулами

стекляннаяпыль.Поэтомупроцессмойкидолженобеспечиватьудалениевсехчастиц,которыемогутнаходитьсявампулахсраствором после стерилизации, при транспортировке и хранении.

Вначале проводится мойка ампул снаружи (душированием горячей профильтрованной водопроводной или обессоленной водой с температурой 60 °С). Во время мойки (рис. 16) кассета с ампулами

(3) под давлением струй воды совершает вращательное движение, что способствует одинаковой очистке всех участков их наружной поверхности.

Рис. 16. Устройство для наружной мойки ампул:

1 – корпус;

2 – промежуточная емкость;

3 – кассета с ампулами;

4 – душирующее устройство;

5 – крышка;

6 – рабочая емкость;

7 – система клапанов

Мойка ампул изнутри может осуществляться следующими способами: вакуумным, ультразвуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым.

Вакуумные способы мойки. К ним можно отнести простой вакуумный, турбовакуумный, пароконденсационный и вихревой.

41

Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи с последующим ее удалением с помощью вакуума. Для проведения мойки ампулы погружают в воду капиллярами вниз и создают вакуум, которыйзатемснимаютподачейваппаратфильтрованноговоздуха. Под действием перепада давлений вода входит внутрь ампулы, моет ее внутреннюю поверхность и удаляется с загрязнениями при создании в аппарате вакуума. Ввиду малой эффективности этот способ применяется только в сочетании с другими.

Турбовакуумный способ отличается от предыдущего более эффективноймойкойзасчетрезкогомгновенногогашенияразрежения

иступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением всеми операциями по заданным параметрам. Цикл работы начинается с установки внутрь аппарата кассеты с ампулами (капиллярами вниз). Крышка закрывается,иваппаратесоздаетсяразрежение46662,7Н/м2.Рабочая емкостьаппаратазаполняетсягорячейводой,деминерализованной,с температурой60°Сдоопределенногоуровнятак,чтобыкапилляры ампул были погружены в воду. Разрежение повышается до 73327,1– 79993,2 Н/м2, внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открываетсявоздушныйэлектромагнитныйклапанбольшогодиаметра,иваппаратмгновенноподаетсяпрофильтрованныйстерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений, и вода устремляется внутрь ампул в виде турбулентного фонтанирующего потока. Загрязнения отделяются от поверхности и переходят во взвешенное состояние. Воздушный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, создается разрежение 79993,2–86659,3 Н/м2,

ивода со взвешенными частицами с большой скоростью удаляется из ампулы и из рабочей емкости аппарата. Важно быстрое удаление водысзагрязнениями,чтобычастицынеуспевализадерживатьсяна стенках ампулы. Вакуум доводится вновь до 46 662 Н/м2, в рабочую емкостьаппаратаподаетсячистаявода,ициклымойкиповторяются от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). После такой обработки ампулы моют 1–2 раза водой дистиллированной. Брак при этом способе составляет 10–20 %.

Пароконденсационный способ близок к вакуумному, но раз-

режение создается конденсацией пара в конденсаторе смешивания

42

(рис. 17). Гашение вакуума производится не подачей воздуха внутрь аппарата, а паром под давлением. Вода удаляется из ампулы с большейскоростью,посуществумгновенно,потомучто,кромевакуума, на это влияет и закипание воды с температурой 80–90 °С, находящейся внутри ампулы в условиях вакуума. Закипание вызывает интенсивное парообразование и повышение давления внутри ампулы.

Рис. 17. Устройство аппарата модели АП-30 для пароконденсационной мойки ампул:

1 – емкость аппарата; 2 – крышка; 3 – плевмоцилиндр подъема и опускания крышки; 4 – холодильник; 5 – держатель кассеты; 6 – кассета с ампулами; 7 – распылитель для подачи холодной воды в холодильник;

8 – клапаны на сливных патрубках; 9 – сборник; 10 – трубопровод подачи пара; 11 – трубопровод подачи обессоленной воды; 12 – трубопровод подачи дистил-

лированной воды; 13 – фильтр на воздушной подушке

Мойка в этом аппарате осуществляется автоматически по заданной программе. Кассета с ампулами капиллярами вниз (6) помещается в рабочую емкость (1), крышка (2) закрывается, и в аппарате проводитсяпродувкапарачерезхолодильник(4)ирабочуюемкость втечение6с.Происходитвытеснениевоздухаизаппаратаипрогрев егостенок.Враспылитель(7)подаетсяхолоднаяводастемпературой 8–10 °С под давлением 147098,75 Н/м2. В результате контакта пара с капелькамихолоднойводыизраспылителявхолодильникеирабочей емкости создается вакуум.

43

Для удаления воздуха из ампул разрежение повторяется. Рабочая емкость заполняется обессоленной водой с температурой 80– 90 °С через трубопровод (11) до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 с, а затем в распылитель – холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится не воздухом, а подачей пара под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного фонтанирующего потока устремляется внутрь ампулы. Исходная температура воды такова, что при возникающем разрежении она бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. Таким образом, попеременной подачей пара и холодной воды в аппарате проводится многократная мойка. Обычно в одной и той же порции моющей воды совершается от 4 до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан (8) подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция чистой воды (80–90 °С), и циклы повторяютсядополнойочисткиампул.В1–2последнихциклахпро- водится ополаскивание ампул водой дистиллированной с четырьмя гидроударами. После проведения этих циклов в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. В это время из ампул окончательноудаляетсявода,происходитихсушкаистерилизация. Производительность мойки при вместимости 1–2 мл – 27 000 ампул в час.

Вихревой способ разработан для повышения эффективности турбовакуумной мойки, но в отличие от нее перепад давлений после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разрежения в аппарате на 2666,44–3999,66 Н/м2. Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2–0,3 с.

Ультразвуковой способ. Прохождение ультразвука в жидкой среде сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями. В момент сжатия полости захлопываются. Давление в пузырьках в это время можетдостигатьнесколькихтысячатмосфер.Вкачествезародышей кавитационных полостей могут быть мельчайшие пузырьки газа

44

и пара в жидкости, твердые частицы и неровности поверхности. Пульсирующие кавитационные пузырьки попадают под пленку и отслаивают частицы загрязнений. Большие импульсные давления кавитаций могут приводить не только к очистке поверхности, но и кееразрушению.Поэтомуважноустанавливатьоптимальныепараметры процесса. Эмпирически доказано, что для прочно связанных загрязнений частота ультразвука должна быть 18–22 кГц, так как при 40–44 кГц удаляются только слабо удерживаемые загрязнения. Оптимальнойдлямоющейводыявляетсятемпература30–60°С,по- вышение которой нежелательно, так как это связано с увеличением давления пара в жидкости и, следовательно, с понижением эрозионной активности кавитаций.

Преимуществом данного способа является высокая эффективностьудаленияпрочноудерживаемыхзагрязнений,главнымобразом частицстекла,одновременносвнутреннейинаружнойповерхностей ампул. При мойке этим способом происходит отбраковка: ампулы с микротрещинами и другими дефектами под действием ультразвуковогополяразрушаются.Положительнымявляетсятакжебактерицидное действие ультразвуковых колебаний.

Вкачествеисточникаультразвукаприменяютобычномагнитострикционные и, редко, пьезоэлектрические генераторы, часто в сочетаниистурбовакуумнымспособоммойки.Генераторыультразвука крепятся на крышке или дне турбовакуумного моечного аппарата, или одновременно на дне и крышке.

Ваппарат для мойки (рис. 18) помещают кассету с ампулами, расположеннымикапиллярамивниз,крышказакрывается,иаппарат

спомощью вакуума – 39226,6 Н/м2 заполняется обессоленной водой

стемпературой55–60°С.Всеоперациивыполняютсяавтоматически по программе. Для заполнения ампул водой создается разрежение 68646,55 Н/м2, и из них вытесняется воздух. Вакуум гасится подачей фильтрованного воздуха. Вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука (1). Удаление моющей воды с загрязнениями из ампулы и аппарата происходит быстро и достаточно полно во время озвучивания под действием глубокого вакуума 78453,2Н/м2.Циклыповторяются.Взависимостиотстепенизагрязненности мойка проводится от 4 до 8 раз обессоленной и один раз

45

Рис. 18. Устройство аппарата ультразвуковой мойки ампул:

1 – магнитостриктор – источник ультразвука

водой дистиллированной. Брак значительно ниже турбовакуумного способа и составляет 5–10 %.

Виброультразвуковойспособ.Существеннымулучшениемвы-

шеописанногоспособаявляетсявиброультразвуковойспособмойки втурбовакуумномаппарате(рис.19),гдеукрепляетсямагнитостриктор (5), к которому жестко крепится подкассетник (2). Кассета с ампулами помещается на подкассетник, и в аппарате выполняются все операции ультразвукового способа совместно с механической вибрацией. Брак достаточно низкий – 3–5 %.

Термический способ. Предварительно ампулы моют вакуумным способом, заполняют водой дистиллированной температурой 60–80 °С и в положении капиллярами вниз помещают в зону интенсивного нагрева при 300–450 °С. Вода бурно закипает и под давлением пара удаляется из ампул. Время одного цикла – 5 мин. Недостаткамиспособаявляютсяотносительнонизкаяскоростьудаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Шприцевой способ. В ампулы, установленные на конвейере капиллярами вниз, вводятся полые иглы, через которые под давлением 196133–294331,5 Н/м2 подается горячая вода. Струя воды ударяется в донышко ампулы и в виде турбулентных потоков омывает внутреннюю поверхность. Скорость потока ограничена тем, что иглы, введенные в капилляры, уменьшают его свободное сечение,

46

Рис. 19. Устройство аппарата виброультразвуковой мойки ампул:

1 – корпус; 2 – подкассетник; 3 – кассета; 4 – ампулы; 5 – магнитостриктор; 6 – датчик уровня воды; 7 – датчик вакуума; 8 – исполнительный механизм; 9, 10, 11, 12 – клапаны

необходимое для слива воды. Наиболее интенсивной мойке подвергается донышко, а боковые стенки, на которых находится основная массасильноудерживаемыхзагрязнений,моютсяменееинтенсивно потокамивытекающейводы.Дляточноговведенияиглывкапилляр и соблюдения одинакового гидродинамического режима, ампулы должны иметь точные размеры, строго калиброваться по диаметру капилляров и соответствовать жестким требованиям соосности. Производительностьданногоспособаневысока.Сцельюповышения эффективности его сочетают с ультразвуковым.

Для проверки качества при загрузке моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в установленных местах помещают несколько контрольных ампул со специально нанесенными внутри окрашенными «загрязнениями». После мойки эти ампулы должны быть чистыми.

Окончательнаяоценкакачествапроводитсявстандартныхусловиях просмотром ампул, наполненных фильтрованной водой дистиллированной.

Сушкаистерилизация.Послемойкиампулыкратчайшимпутем и достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязне-

47

ние, передаются на сушку или стерилизацию в зависимости от способа ампулирования.

Сушка проводится в специальных шкафах воздухом при температуре 120–130 °С – 15–20 мин. Если необходима стерилизация, то обе операции объединяются, и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180 °С в течение 60 мин. Суховоздушный стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, авыгрузкавысушенныхилипростерилизованных–вотделениина- полнения ампул раствором (в помещении класса А чистоты).

Внастоящеевремяустановлено,чтотермическаястерилизация

вобычных стерилизаторах имеет ряд недостатков. Так, например, в 1 л воздуха такого стерилизатора может содержаться до 10 000 частиц размером 0,5 мкм, так как нагревательные элементы выделяют много механических загрязнений в виде пыли и окалины. Температура в разных зонах стерилизационной камеры неодинакова. В стерилизатор постоянно попадает нестерильный воздух.

Все вышеперечисленные недостатки устраняются в стерилизаторах новых видов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до темпера- турыстерилизации–180–300°С,подвергаетсяфильтрованиючерез стерилизующие фильтры и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему сечению этой камеры. Отсутствие турбулентных потоков воздуха создает равномерное температурное поле во всей камере. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздухагарантируетотсутствиемеханическихзагрязненийимикрофлоры в зоне стерилизации.

Оценка качества. Основные показатели качества ампул –

устойчивость к химическим и термическим воздействиям – в значительной мере зависят от отжига. Поэтому первым испытанием является определение остаточных напряжений в стекле методом поляризационно-оптического измерения разности хода лучей, по ГОСТ 7329–74. Далее ампулы анализируют на устойчивость к химическим и термическим воздействиям и светозащитные свойства (для стекла СНС-1).

48

Определение глубины разрежения. Проводится для точного наполнения ампул с помощью вакуума, которое зависит от перепада давлений между разрежением внутри ампулы и давлением окружающего воздуха. На химико-фармацевтических заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения в зависимости от атмосферного давления, размеров ампул и требуемого объема наполнения. В тех случаях, когда таких таблиц нет, ампулы наполняют при рабочем разрежении, дающем объем наполнения несколько меньше и (или) больше требуемого, и методом интерполяции рассчитывают его искомую глубину. При найденном значении производят контрольные наполнения, и правильность расчетов проверяют по разности массы ампул с последующим переводом ее в объем до и после наполнения или эту процедуру осуществляют с помощью точного шприца.

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА ¹ 1

ПОДГОТОВКА АМПУЛ К НАПОЛНЕНИЮ. АНАЛИЗ АМПУЛЬНОГО СТЕКЛА

Задание для выполнения

1.Вскрыть (обрезать капилляр) ампулы: 1 группа – 20 ампул объемом 1–2 мл, 10 ампул – 10–20 мл.

2.Провести наружную мойку ампулы.

3.Провести внутреннюю мойку ампулы: мелкоемкие ампулы – вакуумным способом, крупноемкие – шприцевым.

4.Высушить и простерилизовать ампулы.

5.Провестианализампульногостекла:проверитьхимическую

итермическую стойкость ампул.

6.Сделайтевывод:какоймаркиампульноестекло,соответствуют ли ампулы требованиям НД, растворами каких лекарственных веществ можно заполнять проанализированные ампулы?

Оснащение: ампулы стеклянные разной вместимости, скари-

фикатор,линейка,диск-кассета(перфорированныйдиск),устройство для наружной мойки ампул, лабораторный вакуум-аппарат для мойки ампул, кристаллизаторы, установка для шприцевой мойки, бюретка с полым наконечником, шкаф сушильный, чашка Петри,

49

химическиестаканывместимостью25и250мл,пергаментнаябумага горелка (спиртовка), шипцы или пинцет, автоклав, потенциометр, полярископ.

Описание выполнения работы

Подготовка ампул к наполнению

Вскрытие (резка капилляров) ампул

Крупноемкие ампулы (5, 10 и 20 мл) вскрывают на одинаковой высоте, отламывая кончик после нанесения насечки при помощи скарификатора.

Мойка ампул

Наружная. Вскрытые ампулы набирают в перфорированные кассеты, которые устанавливают на подставку и душируют горячей

(50–60 °С) водой (рис. 20).

Рис. 20. Устройство для наружной мойки ампул

Внутренняя.

Вакуумная. Ампулы, вымытые снаружи, набирают в кассеты и помещают над стаканом с водой так, чтобы капилляры были погружены в воду, устанавливают в вакуумный эксикатор, который плотно закрывают крышкой и подключают к вакуумному насосу. Создают разрежение, при этом пузырьки из ампул удаляются. Когда давление внутри ампул станет равным давлению в эксикаторе (не будет пузырьков воздуха в воде) кран вакуум-эксикатора перекрывают и отсоединяют вакуумный насос.

В момент сброса вакуума (вакуумный кран перекрыт, а воздушный открыт) давление внутри ампулы выравнивается с давлением в эксикаторе, и вода устремляется внутрь ампулы, омывая ее внутреннюю поверхность (рис. 21).

Для удаления воды из ампул их помещают над пустым стаканом и повторно создают разрежение. Цикл повторяют многократно.

50