Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Рис. 4. Примеры упаковки Буфус

−инертность – контакт ампулы Буфус с раствором (в отличие отстекла)неприводиткизменениюегоpH-значенияиобразованию

врастворе механических включений – солей магния и кальция;

−мобильность–полимернойампулеБуфуснестрашныдефор- мации (сжатие, изгиб и др.).

Микс-о-виал (mix-o-vial) – комбинированные ампулы, состоящиеиздвухкамер(флаконов).Внижнемфлаконесодержитсялекар- ственноевещество,какправило,порошок,вверхнем–растворитель. Флаконы (камеры) соединены между собой резиновым стопором с маленькой иглой у основания нижней камеры. Чтобы активировать, необходимосжатьвершинуиоснованиевместе.Этовыдвигаетиглу через резиновый стопор и позволяет воде стекать в нижнюю камеру. Упаковку далее необходимо энергично встряхнуть (рис. 5).

Рис. 5. Упаковка mix-o-vial

Наиболее распространенной упаковкой для инъекционных растворов являются стеклянные ампулы, которые выпускаются емкостью 1, 2, 5, 10, 20, 30 и 50 мл. Ампулы состоят из корпуса и узкой части, подлежащей запаиванию, – капилляра.

21

Классификация ампул

Ампулы вакуумного наполнения:

В − без пережима; ВП − с пережимом.

Ампулы шприцевого наполнения:

ШП − с пережимом; ШПР − с пережимом и раструбом; ШВ − с воронкой;

ШПВ − с пережимом и воронкой.

Специальные ампулы:

Г − ампулы для глицерина; ХЭ − для хлорэтила.

Наряду с буквенным обозначением указывается вместимость ампул,маркастеклаиномерстандарта.Например,ампулаизстекла НС-3 вакуумного наполнения с пережимом вместимостью 1 мл, изготовленная по ОСТ 64-2-485-85, должна обозначаться следующим образом: ВП-1 НС-3 ОСТ 64-2-485−85.

Для удобства заполнения соответствующим способом ампулы имеют разную форму и диаметр капилляра. Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул перед инъекцией (рис. 6).

Рис. 6. Типы ампул (примеры)

22

Ампулы с точкой излома или переломным кольцом − ампу-

лы, которые вскрывают без применения скарификатора. Для этого на ампуле создают кольцевой участок с напряженным стеклом на капилляре,подверженныйобразованиютрещиныпривскрытииампулы.Этоспособствуетсохранениючистотырастворапривскрытии.

Для смешивания двух растворов или растворения порошка внутри ампулы может быть помещен стеклянный шарик.

Комбинированные ампулы − ампулы, состоящие из двух корпусов, в нижнем из которых находится лекарственное вещество, в верхнем − растворитель.

МЕДИЦИНСКОЕ СТЕКЛО.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА

Медицинскоестекло−твердыйраствор,полученныйврезультате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и солей.Наибольшуютермическуюихимическуюустойчивостьимеет кварцевоестекло,получаемоеизкварцевогопеска,которыйсостоит из95–98%кремниядиоксида.Изготовитьизапаятьампулуизтакого стекла трудно, так как оно имеет высокую температуру плавления (1550–1800 °С). Поэтому в его состав для понижения температуры плавления добавляют различные модификаторы: натрия и калия оксиды. Их введение резко уменьшает химическую устойчивость и может привести к получению растворимого или жидкого стекла − натрияиликалиясиликатовNa2SiО3,K2SiO3.Повышенияхимической устойчивости добиваются введением алюминия и бора оксидов. В этом случае образуется качественно новый состав − алюмоборосиликатноестеклособразованиемсложныхтруднодиссоциируемых комплексов. Добавление магния оксидов в значительной мере увеличивает термическую устойчивость. Регулирование содержания бора, алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла.

Основным сырьем для получения стекла являются: кварцевый песок (кремния диоксид) − SiO2; нефелин − KNa3[AlSiO4]4; магнезит (магния карбонат) — MgCO3; доломит (кальция и магния карбонат) − Ca↔Mg(CO3)2; натрия тетраборат − (Na2B4O7); кислота борная − Н3ВО3; известняк (кальция карбонат) − СаСО3; поташ (калия карбонат) − К2СО3; содa кальцинированная (натрия карбонат) − Na2CO3; натрия сульфат − Na2SО4.

23

Изменяякомбинациюкомпонентовиихконцентрацию,можно получить стекло с заданными свойствами.

Требования к стеклу для ампул:

−прозрачность − для визуального и оптического контроля на отсутствие механических включений;

−бесцветность−позволяетобнаруживать,кромемеханических включений, изменение цвета раствора;

−легкоплавкость − необходима для запайки ампул (наполненных раствором) при сравнительно невысокой температуре во избежание нагревания раствора;

−термическая устойчивость − способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, например, выдерживать тепловую стерилизацию;

−химическая устойчивость, гарантирующая сохранность лекарственного вещества и других компонентов препарата;

−механическая прочность − для выдерживания нагрузок при обработкеампулвпроцессепроизводства,транспортировкиихранения. Последнее требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью для легкого вскрытия капилляра ампулы.

Состав и марки медицинского стекла разного назначения

(табл. 3):

НС-3 − нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению

ит. д. (например, растворы солей алкалоидов);

НС-1−нейтральноестеклодляампулированияменеечувстви- тельных к щелочам лекарственных веществ (растворы натрия хлорида, магнезии сульфата, кальция хлорида и др.);

СНС-1 − светозащитное нейтральное стекло для изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ;

АБ-1 − щелочное (ампульное безборное) стекло для ампул и флаконов,содержащихустойчивыевмасляныхрастворахвещества, так как в этом случае выщелачивание практически не происходит; ХТ-1−химическиитермическистойкоестеклодляизготовле- ния шприцев, бутылок для хранения крови, трансфузионных и ин-

фузионных препаратов; МТО−медицинскоетарноеобесцвеченноестеклодляизготов-

ления флаконов, банок и предметов для ухода за больными;

24

ОС, ОС-1 − оранжевое тарное − для изготовления флаконов и банок;

НС-2, НС-2А − нейтральное − для изготовления флаконов для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и аэрозольных баллонов.

Таблица 3

Марки и состав медицинского стекла

При контакте с растворами в ампулах и флаконах во время хранения и при тепловой стерилизации, в зависимости от марки стекла и значения рН раствора, может происходить выщелачивание или растворение. При растворении в раствор переходят компоненты стекла в тех же соотношениях, что и в стекле. Выщелачивание − это преимущественно выход из стекла оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в результате чего на поверхности стекла образуется защитная кремнеземная пленка, которая препятствует продолжению процесса.

В нейтральных и кислотных растворах при взаимодействии с водой и кислотами щелочные ионы натрия и калия переходят в раствор, вызывая некоторые изменения величины рН, а на поверхности стекла образуется защитная пленка кислоты кремниевой. По мере взаимодействия толщина пленки увеличивается за счет малой сте-

25

пенидиссоциацииислабойреакционнойспособностиэтойкислоты, диффузия затрудняется и процесс резко замедляется.

Таким образом, сохранность ампулированных растворов зависит от марки стекла, исходного значения рН раствора, времени его контакта со стеклом, температуры, при которой производится стерилизация и хранение, и от вместимости ампул, т. е. удельной поверхности контакта раствора со стеклом.

Щелочестойкость (ГОСТ 19810-85). Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10–0,15 дм2 смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидроксида при кипении в течение 3 ч. Перед испытанием и после воздействия щелочных соединений образцы тщательно моют, высушиваютпритемпературе140°Сдопостоянноймассыивзвешивают.

Щелочность стекла X (мг/дм2) рассчитывают по формуле:

X = m−Sm1 ,

где m — масса образца до обработки, мг;

m1 — масса образца после воздействия щелочей, мг; S — площадь поверхности образца, дм2.

Проводят три испытания, и по среднеарифметическому значению определяют класс щелочности (табл. 4).

Водостойкость (19809-85). Подготавливают 3 пробы из 300 г измельченного до 0,315 мм стекла с массой по 11,0 г, обезжиривают этаноломиацетоном,сушатпритемпературе140°С.Триточныенавески по 10,0 г помещают в конические колбы вместимостью 250 мл с50млсвежепрокипяченнойводыдистиллированнойсдоведенным рН до исходного (5,5) (табл. 5). В две контрольные колбы наливают толькосвежепрокипяченнуюводудистиллированную.Колбызакры- ваютиавтоклавируют30минпритемпературе121°С(0,10–0,11мПа). Затем их охлаждают, добавляют по 2 капли метилового красного и титруют0,02моль/дм3 растворомкислотыхлороводороднойдоперехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого.

Водостойкость стекла X (мл/г) при температуре 121 °С вычисляют по формуле:

26

X = V1 −mV2 ,

где V1 – объем раствора кислоты хлороводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;

V2 – средний объем раствора кислоты хлороводородной, израсходованныйнатитрованиекаждогоиздвухконтрольныхопытов,мл;

m — масса стекла, г.

Проводят три испытания, и по среднеарифметическому определяют класс водостойкости.

Таблица 4

Оценка качества стекла по показателям водостойкости и щелочестойкости

27

Продолжение таблицы

Термическаяустойчивость(ГОСТ19808-86).Ампулывколиче-

стве 50 шт. выдерживают при температуре 18 °С 30 мин, помещают в кассеты в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин при температуре, указанной в ГОСТ. Кассеты выгружают из шкафа быстро – за 5 с, погружают в воду с температурой 20 ± 1 °С ниже уровня ее поверхности и выдерживают не менее 1 мин. Термостойкими должны быть не менее 98 % ампул от взятых на проверку. Ампулы из стекла НС-3 должны оставаться целыми и выдерживать перепад темпера-

тур, равный 160 °С; НС-1 – 130 °С; СНС-1 – 150 °С и АБ-1 – 110 °С.

Если результаты не удовлетворительны, то испытание проводят на удвоенном количестве ампул той же партии (т. е. берут 100 штук), и повторный результат считается окончательным.

Химическаястойкостьампул(ОСТ62-2-485-85).Дляиспытания берутколичествоампулвзависимостиотихобъема:0,3мл–150;от 1 до 5 мл – 50; от 5 до 20 мл – 20 и свыше 20 мл – 10 шт. У отобранныхампулпроверяюткачествоотжига,вскрываюткапилляры,промывают 2 раза водой дистиллированной, нагретой до температуры 65±5°С,дваждыополаскиваютизаполняютводойдистиллированной, имеющей значение рН 6,0 ± 0,2, до номинальной вместимости.

28

Таблица 5

Объем заполнения ампул инъекционными растворами

Значение рН воды при необходимости доводят до 0,01 н раствором кислоты хлороводородной или 0,01 н раствором натрия гидроксида, ампулы запаивают и стерилизуют паром под давлением в строго регламентированном режиме нагрева при 0,10–0,11 мПа (121 ± 1 °С) в течение 30 мин. За 10 мин снижают давление до атмосферного, охлаждают ампулы до температуры 20 ± 5 °С не более чем за60мин.Проверяютгерметичность.Вскрываюткапиллярыиберут для одного определения на рН-метре 15 мл. Параллельно проводят не менее 3 определений для ампул 6 мл и 5 измерений для ампул вместимостью от 10 до 50 мл.

Достерилизациипаромподдавлениемизмеряют5–6раззначе- ния рН исходной воды. Установлены нормы изменения значения рН для ампул: из стекла НС-3 на 0,9; СНС-1 – 1,2; НС-1 – 1,3; АБ-1 – на

4,5 (табл. 6).

29

Остаточные напряжения. Они образуются при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева разных участков дрота. Капилляр и донышко ампулы нагреваются до расплавления стекла, корпус – незначительно. В местах резкого контраста температур образуются напряжения. Кроме этого, наружная поверхность сильно нагреваемых участков стенки ампулы значительно быстрее охлаждается за счет контакта с окружающим воздухом и быстро затвердевает, а внутренние слои стекла охлаждаются медленнее и дольше находятся в расплавленном состоянии, что также вызывает образование внутренних напряжений. Остаточные напряжения определяют с помощью поляризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений, на полярископе-поляриметре ПКС-125, ПКС-250 и на полярископе ПКС-500.

Разность хода лучей (нм) вычисляют по формуле:

∆ = λ180• φ = 3 • φ,

где λ – при зеленом светофильтре (540 нм); φ – угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, млн–1, вычисляют по формуле:

1= l ,

где l – длина пути луча в напряженном стекле, см.

Недопускаетсяостаточноенапряжение,содержащееудельную разность хода более 8 млн–1.

Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают с помощью метода светопропускания в области спектра от 290 до 450 нм с интервалом 20 нм. Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, протирают его и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2. Максимальный процент светопропускания должен составлять 35 при толщине стенки от 0,4 до 0,5 мм; 30 % – от 0,5 до

0,6 мм; 27 % – от 0,6 до 0,7 мм; 25 % – от 0,7 до 0,8 мм и 20 % – от

0,8 до 0,9 мм. Допустимые пределы показывают, что для полной светозащитыампулынеобходимоукладыватьвкартонныеупаковки, лучше черного или красного цветов.

30