Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Большимпреимуществомконтактныхлинзявляетсято,чтоэто единственный класс офтальмологических лекарственных форм, которые способны корректировать рефракционные недостатки зрения и обеспечивать повышение его остроты.

Биорастворимыеофтальмологическиевставки.Представля-

ют собой матрицу с гомогенно диспергированным лекарственным веществом, включенным или не включенным в гидрофобный слой. Этот слой является непроницаемым для действующих веществ.

Основными компонентами этого вида вставок являются так называемые «биорастворимые полимеры», т. е. материалы, которые подвергаютсягидролизухимическихсвязейи,следовательно,растворению.Биорастворимостьздесьопределяетсякаксвойствоматериала втечениепродолжительногопериодавременираспадатьсянасоставныечастииливыделятьсяизструктурыврезультатевоздействияна него среды глаза. Этот процесс не должен оказывать токсического воздействия на глаз.

Процесс высвобождения лекарственных веществ из биорасщепляемых глазных вставок трудно контролировать. На сегодняшний деньпредложеныразличныеметоды:использованиеновыхперспективных биорастворимых материалов; изменение составов путем введения различных вспомогательных веществ для увеличения или уменьшенияскоростиэрозиивставки(анионныеПАВускоряютпро- цессэрозии,катионные–замедляютего).Удачнымибиоэрозийными материаламидляофтальмологическогоиспользованияявляютсяполиортоэфиры и полиортокарбонаты. При высвобождении лекарства изтакихсистемважнымявляетсяегоконтактсослезнойжидкостью, включаяповерхностнуюбиоэрозиюматрицы.Основнаяпользаэтих биоэрозийных полимеров заключается в возможности модуляции скорости эрозии путем модификации их конечной структуры в течение синтеза.

Глазныепленки(membrsnulaeophthalmicae)–твердыепластин-

киовальнойформыcровнымикраями,размером6,0–9,0ммвдлину, 3,0–4,5 мм в ширину, толщиной 0,35 мм и средней массой 0,015. Получаютизбиорастворимогоисовместимогостканямиижидкостью глаз полимера. Широкое применение в офтальмологии получили пленкинаосноверазличныхприродныхисинтетическихполимеров. В качестве основы для получения лечебных пленок использовались такиеполимеры,какпроизводныецеллюлозы,пектиновыевещества,

231

декстран,альгинаты,поливинилпирролидон,поливиниловыйспирт и др. В пленках лекарственное вещество связано с макромолекулой с помощью слабых химических взаимодействий – водородных, ионных, координационных и др. Биосовместимые полимерные пленки оказались эффективным материалом при хирургическом лечении различных поражений глаза и в качестве полимерной матрицы для доставки лекарственных веществ в глазные ткани.

Преимуществаглазныхпленокпереддругимилекарственными формами:

–точное дозирование;

–пролонгированныйэффекти,какследствие,уменьшениечисла введений препарата;

–повышение терапевтической концентрации лекарственных веществ в тканях глаза;

–возможность введения препарата в любых условиях. Глазные пленки закладывают в конъюктивальный мешок, за

10–15 сек они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20–30 мин пленка превращается в вязкий сгусток полимера,которыйчерез75–90минполностьюрастворяется,созда- вая тонкую полимерную равномерную пленку.

Вкачестве пленкообразователей используют поликариламид

иего сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, Na-КМЦ. Предложена основа, состоящая из 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата, 50 частей полиэтиленгликольсукцината (платификатор).

Технологическийпроцессосуществляетсяследующимобразом: 1) изготовление раствора полимера-носителя; 2) изготовление раствора лекарственного вещества; 3) изготовление полимерной композиции; 4) гомогенизация; 5) центрифугирование;

6) розлив полимерной композиции на подложку;

7) сушка пленки;

8) дозирование пленки.

Вреакторе получают 16–18 % раствор полимера. Компоненты смешивают с 96 % этанолом для их разрыхления, затем добавляют воду, смесь нагревают до 50 °С и перемешивают до полного раство-

232

рения,охлаждаютдо30°Сифильтруютчерезслойбязи.Отдельноготовятрастворлекарственноговеществаивводятврастворполимера.

Полученный состав гомогенизируют, перемешивая в течение 1 ч, и центрифугируют 2 ч для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор с помощью специальной установки наносят в два слоя на поверхность металлической ленты, обработанной этанолом. Сушат в камере с 5 зонами сушки от 40 до 48 °С, охлаждают до 38°С,иснимаютпленкусметаллическойлентыввидерулонадиаме- тром30мм.Ееоставляютна6–8чдляустранениядеформационных изменений, разрезают на полоски, и с помощью штампа получают пленки необходимых размеров.

Упаковка–по30шт.вспециальныепеналы-дозаторы,обеспечи- вающиегерметичность,условияасептикиприхраненииииспользовании.Возможнотакжеприменениеконтурнойячейковойупаковки в алюминиевую фольгу и поливинилхлоридную пленку по 10 шт.

Стерилизуют γ-облучением при дозе 20 кГр или обработкой смесью этиленоксида с углерода диоксидом. Стерильность сохраняется в течение года.

Оценка качества проводится по следующим показателям: шероховатостьповерхности,наличиетрещин,разрывов,эластичность, прочность, блеск.

Глазные лекарственные формы одноразового применения, предназначенные для закладывания в конъюнктивальный мешок, – ламели, представляют собой небольшие желатиновые диски диаметром 3 мм, содержащие в составе желатиновой массы различные лекарственные вещества.

Оригинальной глазной лекарственной формой одноразового применения следует назвать минимсы. Это небольшая емкость из высокополимерного материала, рассчитанная на небольшой объем (4–12 капель) жидкого или мазеобразного (около 0,5 г) лекарства. Форма данной емкости позволяет легко вскрыть ее, выдавить одну каплюраствораили100мгмази,азатемвнестинаслизистуюоболочку в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз необходимое количество капель раствора или порций мази.

Изготавливаютсяминимсынаспециальнойформовочноймашине,использующейвкачествеисходногоматериалагранулированный полиэтилен высокого давления, стерилизуемый окисью этилена и

233

подаваемый на автоматическое заполнение стерильным раствором илимазью,содержащимисоответствующеелекарственноевещество. После наполнения минимсы герметизируются в асептических условиях,вновьстерилизуютсяокисьюэтилена,упаковываютсявфольгу или другие материалы, на упаковки наносятся требуемые данные (название лекарства, доза, дата изготовления, срок годности, серия, способ употребления и т. д.).

Глазные спреи – растворы для впрыскиваний, которые наносятся на глаз бесконтактным способом. Для дозирующих аэрозолей в качестве носителя применяются азот и диоксид азота. Давление газа в баллоне регулирует подачу раствора таким образом, чтобы не травмировать глаз.

ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ ПО ТЕМЕ ¹ 4

Выберите один или несколько правильных ответов:

1. В качестве изотинирующего компонента для глазных капель ГФ разрешает использовать:

а) натрия хлорид; б) натрия нитрат; в) натрия сульфат;

г) сорбиновую кислоту.

2. Эффективными пролонгаторами для глазных капель являются:

а) натрия карбоксиметилцеллюлоза; б) поливинол; в) аубазидан;

г) полиакриламид.

3. ГФ предъявляет к глазным каплям все перечисленные требования, за исключением:

а) стерильности; б) изотоничности;

в) отсутствие механических включений; г) апирогенности; д) стабильности.

234

4.Стерилизацию глазных капель осуществляют:

а) паром под давлением; б) тиндализацией;

в) стерилизующей фильтрацией; г) радиационным методом; д) ультразвуковым методом.

5.Установите правильную последовательность технологических стадий изготовления тюбик-капельниц:

а) литье защитных колпачков с прокалывающим штырем; б) дутье и штамповка корпуса тюбик-капельницы; в) сборка; г) приготовление раствора;

д) нанесение печати; е) отбраковка; ж) упаковка.

6. Буферные растворители, включаемые в состав глазных капель, обеспечивают:

а) стерильность; б) комфортность;

в) пролонгированное действие; г) стабильность; д) высокую биодоступность.

7.Вызывают дискомфорт глазные капли со значением рН:

а) ниже 4,5;

б) от 4,5 до 6,0;

в) более 9,0;

г) от 6,0 до 9,0; д) от 7,4 до 9,0.

8.Растворители для глазных капель:

а) вода для инъекций; б) масло персиковое; в) масло миндальное; г) масло вазелиновое; д) глицерин.

235

9. В глазных суспензиях размер частиц ЛВ должен быть не более:

а) 100 мкм;

б) 50 мкм; в) 40 мкм; г) 10 мкм; д) 30 мкм.

10.Дляобработкиихраненияконтактныхлинзиспользуют растворы, содержащие:

а) антисептики; б) неионогенные ПАВ;

в) поливинол, производные целлюлозы; г) полиэтиленоксиды; д) изотонические буферные растворители.

11. Консерванты в офтальмологических растворах:

а) не применяют в связи с их токсичностью; б) стабилизируют офтальмологический эффект; в) ингибируют химические процессы;

г) обеспечивают бактерицидное или бактериостатическое действие;

д) применяют для дезинфекции.

12.Глазные пленки обеспечивают:

а) стерильность; б) комфортность; в) эластичность; г) стабильность;

д) пролонгированное действие.

13.К показателям качества глазных пленок относятся:

а) шероховатость поверхности, наличие трещин, разрывов, эластичность, прочность, блеск;

б) эластичность, прочность; в) количественное содержание лекарственного вещества;

г) шероховатость поверхности, наличие трещин; д) содержание этанола.

236

14. Минимсы – это:

а) глазные лекарственные вставки; б) офтальмологический раствор;

в) желатиновые диски диаметром 3 мм; г) жидкая или мягкая лекарственная глазная форма для одно-

кратного применения в специальной упаковке; д) растворы для впрыскиваний.

15.Установитепоследовательностьоперацийприполучении глазных лекарственных пленок:

а) изготовление раствора лекарственного вещества; б) изготовление раствора полимера-носителя; в) изготовление полимерной композиции; г) центрифугирование; д) гомогенизация;

е) розлив полимерной композиции на подложку; ж) дозирование пленки; з) сушка пленки.

16.Стерилизациюглазныхлекарственныхпленокосуществляют:

а) в упаковке; б) до упаковки;

в) термическим способом; г) ультрафиолетовой стерилизацией; д) радиационным методом.

17. Требования, предъявляемые к глазным мазям:

а)стерильность,стабильность,отсутствиераздражающегодействия, способность хорошо распределяться по поверхности;

б) стерильность, стабильность, отсутствие раздражающего действия, способность хорошо распределяться по поверхности, достаточная гидрофильность;

в) стерильность, стабильность; г) стерильность, отсутствие раздражающего действия, способ-

ность хорошо распределяться по поверхности; д) стабильность, отсутствие раздражающего действия, способ-

ность хорошо распределяться по поверхности, достаточная гидрофильность.

237

18. В качестве основ в производстве глазных мазей используют:

а) вазелин; б) полиэтиленоксиды;

в) эмульсионные основы м/в; г) метилцеллюлоза; д) гели ВМС.

19. Пробки-пипетки первого типа – это упаковки:

а) со стерильным раствором глазных капель, последующей транспортировки,храненияипрямойинстилляцииводныхрастворов илидлясмешиваниялиофилизированногопорошкасрастворителем перед употреблением;

б) со стерильным раствором глазных капель и капель для носа, которые не нуждаются в смешивании;

в) упаковка для многократного использования глазных капель; г) упаковка для однократного применения.

20. Ламели – это:

а) твердые пластинки овальной формы с ровными краями; б) емкости из полимерного материала вместимостью от 4

до 12 капель раствора; в) диски диаметром 3 мм; г) глазные пленки; д) вид упаковки.

Ответы:

1 – а, б, в; 2 – а, б, в; 3 – г; 4 – а, в; 5 – б, а, г, в, д, е, ж; 6 –б, г; 7 – а, в; 8 – а – г; 9 – г; 10 – а, б, в, д; 11 – в, г; 12 – а, д; 13 – а, в; 14 – г; 15 – б, а, в, д, г, е, з, ж; 16 – а, д; 17 – б; 18 – в – д; 19 – а; 20 – в.

ОБУЧАЮЩИЕ ЗАДАЧИ

Задача № 1.

Составьте рабочую пропись для изготовления глазных капель атропина сульфата (1 %) объемом 3,8 л (К расх = 1,1).

Пример решения:

1,0 г атропина сульфата эквивалентен 0,1 г натрия хлорида.

238

Для изотонирования глазных капель требуется добавить 0,8 г натрия хлорида:

0,9–0,1 = 0,8 г натрия хлорида

Задача № 2.

Составьте технологическую и аппаратурную схему получения 20 % сульфацил-натрия.

Пример решения:

Технологическая схема производства глазных капель 20 % сульфацил-натрия состоит из стадий:

ВР 1. Подготовка производственных помещений; ВР 2. Подготовка сырья; ТП 1. Приготовление раствора; ТП 2. Фильтрация раствора;

ТП 3. Наполнение и укупорка флаконов пробками; ТП 4. Укупорка флаконов алюминиевыми колпачками; ТП 5. Стерилизация препарата во флаконах;

ТП 6. Контроль флаконов препарата на механические включе-

ния.

Приготовление водного раствора проводят в помещении класса чистоты С массо-объемным методом. Навеску сульфацил-натрия растворяютвотдельнойемкостисплотнозакрывающейсякрышкой в воде для инъекций и перемешивают в течение 5 мин. После растворения объем раствора в реакторе доводят до необходимого уровня водой для инъекций. Включают мешалку и еще раз перемешивают раствор в течение 10 мин.

После окончания процедуры приготовления раствора 20 % сульфацил-натрия, отбирают пробу для контроля полупродукта по показателям: внешний вид, цветность, количественное содержание.

239

Полученныйрастворфильтруютприпомощивакуумаифильтра типа «Миллипор» с фильтрующим материалом из полипропилена с диаметром пор 0,22 мкм и осуществляют розлив глазных капель во флаконыстеклянныеиукупоркурезиновымипробкамиподобкатку алюминиевыми колпачками. Стерилизацию глазных капель проводят в стерилизаторе паровом текучим паром при давлении пара 0,11 МПа в течение 15 мин при температуре 121 °С.

Задача № 3.

При получении глазных пленок с пилокарпина гидрохлоридом состава:Пилокарпинагидрохлорида0,0027;полимерабиорастворимого 0,0165; бриллиантового зеленого 0,000003 количеством 10 000 шт. было израсходовано пилокарпина гидрохлорида 2,8 г; полимера биорастворимого169г;бриллиантовогозеленого0,04г.Определите выход, трату, расходный коэффициент для каждого ингредиента.

Пример решения:

На примере пилокарпина гидрохлорида:

1.Определяем количество готового продукта: 0,0027 • 10000 = 2,7 г.

2.Находим выход готового продукта:

В= (2,7 / 2,8) • 100 % = 96,43 %.

3.Находим технологическую трату:

Т= ((2,8 – 2,7 ) / 2,8) • 100 % = 3,57 %.

4.Расходный коэффициент – К расх = 2,8 / 2,7 = 1,03.

240