Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Переднаполнениемрастворстерилизуютпутемфильтрования, а пробки-пипетки – газовой стерилизацией этиленоксидом с 10 % углерода диоксида.

РАСТВОРЫ, ВЫПУСКАЕМЫЕ В ТЮБИК-КАПЕЛЬНИЦАХ

Сульфацил-натрия (20–30 %). Сульфацил-натрий (парааминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов различной концентрации (10–30 %) используется в офтальмологии в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Для повышения устойчивости препарата при хранении в водные растворы сульфацил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Haиболее оптимальный способ, обеспечивающий стабильность 20 % раствора сульфацил-натрия, – использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05 %). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик-капельниц.

Вцеляхболеенадежнойстабилизации30%растворасулъфацил- натриявтюбик-капельницахиспользуют0,15%раствортиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора.

Растворпилокарпинагидрохлорида(1,42%).Лечебныесвой-

стваалкалоидапилокарпинаоснованынаегоспособностисуживать зрачок и понижать внутриглазное давление (ВГД) при глаукомe и

221

других заболеваниях. Эта специфическая активность пилокарпина предопределила широкое применение его в офтальмологической практике в виде глазных капель различной концентрации.

Применение растворов пилокарпина пациентами пожилого возраста в виде ежедневных инстилляций оказывает профилактический эффект и приводит к устранению симптомов, характерных дляпостоянногоповышенияВГД,илиостанавливаетразвитиеглаукоматозного процесса.

Предложен следующий способ приготовления раствора пилокарпина.Стерильныйсосудсрубашкойемкостью20лзаполняютна 2/3водойдляинъекцийинагреваютдотемпературы38–40°С,после чего при перемешивании растворяют 380 г борной кислоты и 200 г пилокарпинагидрохлорида.Затемрастворразбавляютводойдо20л ифильтруют.Заполнениерастворомтюбик-капельницосуществляют в асептических условиях.

Раствор атропина сульфат (1 %) широко применяется в офтальмологической практике с диагностическими и лечебными целями в связи с выраженной способностью этого алкалоида тропанового ряда, получаемого из различных растений семейства пасленовых, сильно расширять зрачок и повышать ВГД. Наиболее частоатропинасульфатиспользуютдляисследованияглазногодна, определения истинной рефракции, при острых воспалительных заболеваниях (ирит, иридоциклит, кератит) и травмах глаза.

В настоящее время используются тюбик-капельницы с применением в качестве растворителя 1,9 % раствор борной кислоты. Приготовленныепрепаратыхранятприкомнатнойтемпературе,подвергаяобразцыпериодическомуконтролюпопоказателямцветности, рН, микробной обсемененности и содержанию атропина сульфата.

Раствор цинка сульфата (0,25 %) с борной кислотой. В про-

филактике и лечении конъюнктивитов и других заболеваний глаз существенную роль играют глазные капли, содержащие сульфат цинка и борную кислоту. Несмотря на обновление ассортимента глазныхлекарствипоявлениеновыхвысокоэффективныхлечебных препаратов,растворсульфатацинкаиборнойкислотыдонастоящего времени пользуется популярностью у офтальмологов, поскольку он обладаетмягким,нонадежнымантисептическимдействием,способствует коагуляции измененных белков слизистой оболочки глаза в результатеобразованиянерастворимыхкомплексовсцинкомипро-

222

являет слегка подсушивающее и противовоспалительное действие. Борная кислота в указанной лекарственной форме выполняет роль дезинфицирующего средства, изменяющего рН слезной

жидкости в кислую сторону, что неблагоприятно сказывается на жизнедеятельностипатогенныхмикроорганизмов,атакжеявляется стабилизатором раствора сульфата цинка.

Однако глазные капли сульфата цинка с борной кислотой, как и другие жидкие препараты, в процессе длительного хранения и применениямогутизменятьсвоисвойстваподвлияниемразличных внешнихвоздействий,изкоторыхнаибольшуюопасностьпредставляет микробное оседание.

Раствор клофелина (0,125; 0,25 и 0,5 %). Клофелин – произ-

водныйимидазолина,построениюифармакологическомудействию идентичензарубежномупрепаратуклонидину,суспехомприменяющемуся для лечения артериальной гипертензии.

Налажен промышленный выпуск глазных капель 0,125; 0,25 и 0,5 % в тюбик-капельницах емкостью 1,5 мл. Защитные колпачки тюбик-капельниц с раствором клофелина окрашивают в зеленый цвет, достигаемый добавлением к полиэтилену низкого давления бриллиантовогозеленогоилипигментазеленогофталоцианиновогов различныхконцентрациях:дляокраскиколпачковтюбик-капельниц с 0,125 % раствором клофелина – 0,005 % одного из красителей; для окраски колпачков с 0,25 % раствором клофелина – 0,03 % красителя; для окраски колпачков с 0,5 % раствором клофелина – 0,1 % красителя.

Растворгентамицинасульфата(0,3%).Гентамицинотносится к группе аминогликозидных антибиотиков и продуцируется штаммамиMicromonsporapurpurea.Средиантибиотиков,используемыхв современнойпрактике,гентамицинзанимаетособоеместонетолько

всвязи с выраженными бактерицидными свойствами, но и благодаря высокой стабильности в растворах при различных значениях рН среды,чтопослужилооснованиемдлявыборагентамицинасульфата

вкачестве основного компонента для изготовления глазных капель.

Сцелью пролонгации действия антибиотика был разработан 0,3 % раствор гентамицина сульфата как форма глазных капель. В состав препарата, кроме гентамицина сульфата, вошли трилон Б, полиглюкин и вода для инъекций.

223

Глазныекаплигентамицинасульфата–прозрачнаябесцветная илисослегкажелтоватымоттенкомжидкостьбеззапаха,рНраствора 3,6–6,5. Препарат применяют для лечения острых и хронических кератитов, конъюнктивитов, иритов, язв роговицы, блефарита и другихинфекционныхвоспалительныхзаболеванийглаз,вызванных стафилококком и синегнойной палочкой.

Глазные капли гентамицина сульфата оказывают пролонгированноедействиезасчетвходящеговсоставэтойлекарственнойформы полиглюкина с молекулярной массой 60 000 ± 10 000. При инстилляции 4 раза в сутки препарат хорошо проникает в ткани глаза.

ГЛАЗНЫЕ МАЗИ

Глазные мази представляют собой лекарственные формы мягкой консистенции, способные образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку.

Глазные мази должны отвечать следующим условиям:

1)лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности, обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и предупреждение ощущения дискомфорта при внесении мази;

2)мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей; необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной, легко и равномерно распределялась по слизистой оболочке конъюнктивы и глаза;

3)глазные мази должны быть приготовлены при строжайшем соблюдении правил асептики;

4)рН мази должен соответствовать рН слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и происходит быстрое вымывание лекарства.

В качестве основы ГФ рекомендует смесь вазелина сорта «для глазных мазей» (90 частей) и безводного ланолина (10 частей). Эта смесь имеет преимущество, так как чистый вазелин плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие этого неравномерно распределяется на конъюктиве.

Некоторые авторы предлагают применять в глазных мазях гидролин – гидрогенизированный ланолин, характеризующийся

224

отсутствиемраздражающего,сенсибилизирующегоиаллергического действий. В качестве другого компонента основы с гидролином рекомендуется вазелин. Мази на такой основе обладают высокой стабильностью, позволяющей использовать их в качестве носителя антибиотиков. Предложены основы, содержащие продукты переработкиланолина:основаХНИХФИ,состоящаяизспиртовшерстного воска, церезина, вазелинового масла и вазелина в соотношениях

(4 : 24 : 60 : 10) и др.

Наряду с гидрофобными мазями, применяются гидрофобные гели с диоксидом кремния, стеаратами или же полимерами в качестве гелеобразователей.

Альтернативой гидрофобным основам выступают гидрофильные гидрогели, гели на основе ПЭГ, эмульсионные и гидрофильные основы на метилцеллюлозных гелях, эмульсии типа масло–вода. Однако время их нахождения в конъюнктивальном мешке меньше, чем у гидрофобных мазей, что обеспечивает меньшую продолжительность терапевтического действия. Использование мазей на полиэтиленгликолевой основе ограничено из-за из раздражающего действия, обусловленного высокой осмолярностью.

Глазные мази применяются для смазывания кожи и краев век или для закладывания в конъюнктивальный мешок.

Совершенствованию технологии глазных мазей способствует направленныйпоискновыхмазевыхоснов,вчастности,применение гелей редкосшитого сополимера акриловой кислоты – карбопола. На основе геля карбопола готовят мази с противовоспалительными препаратами(кортизон,дексаметазон),антибиотиками(тетрациклин, хлортетрациклин), витаминами (В3, В6, В12, А, Е, Д).

Для упаковки глазных мазей применяют металлические тубы с лакированной внутренней поверхностью для предотвращения контакта металла с лекарственным веществом. Все большее распространение находят полимерные материалы для упаковки одноразовой дозы мази.

ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Ктвердымлекарственнымформамдляглазотносятсятаблетки, присыпки и карандаши.

225

Глазные таблетки. Лекарственная форма, получаемая путем прессованиянатаблеточныхмашинах.Глазныетаблеткимогутприменяться путем закладывания за нижнее веко и использоваться для предварительногоихрастворениясцельюполученияглазныхкапель или реже – глазных примочек. В обоих случаях таблетки должны легко без остатка растворяться в соответствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов.

Присыпки. Стерильные присыпки для припудривания глаз готовят в асептических условиях из медикаментов, имеющих тончайшую степень дисперсности частиц, причем нетермолабильные вещества подвергают дополнительной тепловой стерилизации.

Карандаши.Карандаши, применяемые в офтальмологической практикедляприжиганияслизистыхоболочек,получаютлибоплавлениемсолиспоследующемвыливаниемвспециальныеформы,где они застывают, либо выкатыванием, когда лекарственное вещество смешивают с тестообразной основой. После выкатывания палочки

впроцессе высушивания теряют влагу и затвердевают.

Кчислуперспективныхлекарственныхформвофтальмологии следуетотнестифармацевтическиеаэрозоли.Аэрозольныечастицы хорошоадсорбируютсянаслизистойоболочке,чтообеспечиваетбыстрое всасывание лекарственного вещества. Применение аэрозолей безболезненно, использование их благодаря высокой дисперсности частицпозволяетзначительноповыситьтерапевтическуюэффективность лекарств.

Одно из достижений в области фармации глазных лекарственных средств – создание глазных лекарственных вставок на основе биодеструктурирующихся полимеров, обеспечивающих непрерывную подачу в конъюнктиву глаза лекарственного препарата.

Глазные вставки (inserts) представляют собой стерильные

твердые или мягкие препараты, предназначенные для вставки в конъюнктивальный мешок. Могут быть использованы для местной или системной терапии. Их размер и форма специально предназначеныдляофтальмологическогоприменения.Ониобычносостоятиз матрицы, в которую либо включено лекарственное вещество, либо действующее вещество окружено мембраной, контролирующей скорость его высвобождения. Действующее вещество должно быть

226

достаточно растворимо в физиологической жидкости и высвобождаться в течение определенного периода времени (рис. 63).

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ВСТАВКИ

Рис. 63. Классификация глазных вставок

Преимуществами глазных вставок являются:

–улучшение биодоступности лекарственного вещества за счет увеличения времени контакта со слизистой;

–обеспечение пролонгированного высвобождения лекарства;

–уменьшение системных побочных эффектов;

–возможностьвведенияточнойдозылекарственноговещества

вглаз.

Глазные лекарственные вставки, изготовленные из биорастворимого и совместимого с тканями глаза полимера с включенными в егосоставлекарственнымивеществами,предназначеныдлявведения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирусных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз.

Широкое применение в офтальмологии получили полимерные глазные пленки, на основе различных природных и синтетических полимеров. В качестве основы для получения лечебных пленок использовались такие полимеры, как производные целлюлозы, пектиновые вещества, декстран, альгинаты, поливинилпирролидон,

227

поливиниловый спирт и др. В пленках лекарственное вещество связаносмакромолекулойспомощьюслабыххимическихвзаимодейст- вий–водородных,ионных,координационныхидр.Биосовместимые полимерныепленкиоказалисьэффективнымматериаломприхирургическомлеченииразличныхпораженийглазаивкачествеполимерной матрицы для доставки лекарственных веществ в глазные ткани.

Растворимые офтальмологические вставки. Этот класс является старейшим. Поскольку вставки полностью растворимы, нет необходимости их удалять с участка применения, что имеет положительноезначениедляпациента.Растворимыевставкидовольно хорошо изучены и оценены тестами in vitro и in vivo.

Растворимые глазные вставки на основе натуральных полимеров. Впервые вставки, содержащие натуральный поли- мер–коллаген,былиразработаныакад.Федоровымкакповязкипо- слехирургическихоперацийглаза.Стехпорнаучныеисследованияв основномнаправленынаулучшенияпрофиля(вида)высвобождения лекарственных веществ и способов их введения во вставку. Такие системыдаютвозможностьуменьшитьчислоосложненийиускорить заживление поврежденных тканей глаза. Кинетика высвобождения лекарств из вставок этого вида сопоставима с кинетикой высвобождения лекарственных веществ из гидрофильных контактных линз.

Растворимые глазные вставки на основе синтетических и полусинтетическихполимеров–этонаиболеечастоописываемый влитературевидвставок.Ониимеютпреимуществазасчетпростого дизайна,материалов,традиционноиспользуемыхвофтальмологии,и несложнойтехнологииполучения(медленноеиспарение,экструзия, сжатие или прессование в формах).

Высвобождение действующих веществ из таких систем происходит за 2 последовательных фазы: сначала слезная жидкость проникает во вставку, что вызывает диффузию вещества и образование слоя геля вокруг поры вставки. Затем гелеобразование вызывает уменьшение скорости высвобождения, которая продолжает контролироваться диффузией.

Нерастворимыеофтальмологическиевставки.Даннаягруппа глазных вставок классифицирована следующим образом:

–диффузионные системы;

–осмотические системы;

–гидрофильные контактные линзы.

228

Основным недостатком нерастворимых вставок является их обязательное удаление после использования.

Диффузионные офтальмологические вставки состоят из центральногорезервуараилекарства,помещенноговнего.Резервуар изготовлен из специальных полупроницаемых или микропористых мембран,которыепозволяютлекарственнымвеществамдиффундировать с определенной скоростью. Слезная жидкость, проникающая через мембрану, способствует достижению необходимого внутреннего давления, что позволяет управлять высвобождением веществ из резервуара.

Резервуар может состоять из глицерина, этиленгликоля, пропиленгликоля, воды, смеси метилцеллюлозы с водой, альгината натрия, поливинилпирролидона, полиоксиэтиленстеарата, жирных кислот. Микропористые мембраны могут состоять из поликарбонатов,поливинилхлоридов,полиамидов,полисульфонов,полиэфиров, поливинилацетатов, полиуретана, акриловых смол, эфиров целлюлозы, кросс-сшитых полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, поливинилового спирта.

Скорость высвобождения лекарственных веществ из таких системхарактеризуетсятремяпериодами.Начальнаяскоростьобычно высокая,чтообеспечиваетсостояниеравновесиямеждурезервуаром и поверхностью глаза. Затем скорость уменьшается до некоторого постоянногозначения.Втретьемпериодепроисходитокончательное снижение скорости высвобождения действующих веществ.

Осмотические офтальмологические вставки. Они состоят из центральнойипериферийнойчастей.Центральнаячастьможетбыть как простым резервуаром, так и с двумя отделениями. В первом случае резервуар состоит из лекарства, распределенного в полимерной матрице. Водопроницаемая матрица может быть выполнена из сополимеровэтиленвиниловыхэфиров,пластифицированныхполи- винилхлоридаилиполиизобутелена,полиэтилена,кросс-связанного поливинилпирролидона, полиуретана.

Резервуар,нарядуслекарственнымвеществом,можетсодержать растворенныевспомогательныевеществадлясозданияосмотического давления. Для этих целей используют натрия хлорид, натрия и калиясульфат,кальциясульфат,гидрофосфаткалия,магнияхлорид или сульфат, лития хлорид, кальция лактат, магния сукцинат, виниловую кислоту, ацетамид, сорбитол, маннитол глюкозу и лактозу.

229

Во втором случае лекарство и вещества для создания осмотического давления помещены в два различных отделения. Резервуар с лекарственным веществом окружен эластичной непроницаемой мембраной, а резервуар со вспомогательными веществами – полупроницаемой.

Периферийнаячастьосмотическихвставоксодержитпленкуиз нерастворимого полупроницаемого полимера на основе, например, производных ацетилцеллюлозы, этиленвинилацетата, полиэфиров акриловой и метакриловой кислот, эфиров поливинилалкила, полистирола. Характер высвобождения лекарственных веществ из осмотических вставок различен и зависит от их строения.

Гидрофильные контактные линзы представляют собой ко-

герентную систему – ковалентно кросс-связанный гидрофильный или гидрофобный полимер, структура которого позволяет удерживать воду, водные растворы лекарственных веществ или твердые компоненты. Полимерная сетка состоит из повторяющихся единиц одних и тех же или различных мономеров, образующих длинные цепи. Эти цепи соединены вместе внутренними мостиками или кросс-линиями, которые ответственны за когерентную структуру системы. Такие кросс-линейные системы не растворяются, но могут набухать, абсорбируя воду.

Внастоящеевремявмировойклассификацииконтактныелинзы подразделяют на 5 групп: жесткие, полужесткие, эластомерные, мягкие гидрофильные и биополимерные.

Возможностьвведениялекарстввконтактныелинзызависитот того,являетсялиихструктурагидрофильнойилинегидрофильной. Гидрофильныеконтактныелинзы–этосистемы,включающиеот35 до80%воды.Однакоонинеобеспечиваютдоставкулекарствтойже концентрации, как другие офтальмологические системы, поскольку технологическиеаспекты(количестволекарственныхвеществ,время замачивания и др.) способствуют заметному различию спрособов высвобождения лекарства. Высвобождение из таких систем вначале очень быстрое, а затем происходит по экспоненциальной кривой. В литератуpe приводятся различные способы, позволяющие уменьшать скорость высвобождения и обеспечивать равномерное содержание действующих веществ. Суть их заключается в уменьшении гидрофильности путем добавления гидрофобных компонентов, введения лекарственных веществ в мономерную смесь и др.

230