Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Таблица 21

Показатели качества глазных капель и способы его обеспечения

Стерильность глазных капель и офтальмологических растворов. В норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество – лизоцим, обладающее способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в глазной жидкости снижается, в результате чего глаз оказывается недостаточно защищенным от воздействия микроорганизмов, поэтому применение нестерильных лекарств может иметь тяжелые последствия, а иногда привести к потере зрения.

Проблемы предотвращения микробной контаминации лекарственныхсредствдляглазирастворовдляинъекций,связаныстем, чтовлекарствах,представляющихсобойсистемысозначительным, по сравнению с содержанием действующих веществ, объемом жидкой фазы, создаются благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Поэтому важное значение приобретает строгое соблюдение правил асептики при изготовлении глазных лекарственных форм.

211

Возрастает роль асептики при изготовлении глазных лекарственных средств, не подлежащих термической обработке – присыпок,содержащихтермолабильныелекарственныевещества,эмульсий и суспензий. При нагревании в них резко усиливаются процессы рекристаллизации,флоккуляцииикоалесценции.Соблюдениеправил асептики – единственный способ обеспечения должного качества выпускаемых лекарств.

На практике это достигается тем, что термолабильные вещества, взвешенные в асептических условиях, растворяют в предварительно простерилизованном растворителе или в основе для мази в стерильной посуде, добавляя при необходимости консерванты и стабилизаторы. Эти манипуляции осуществляются в специальных стерильных цехах, блоках, боксах.

Лекарственные вещества, входящие в состав глазных капель, по степени устойчивости при стерилизации классифицируют на группы, водные растворы которых:

–выдерживают тепловую стерилизацию без добавления стабилизаторов (кислота борная, кислота никотиновая, натрия хлорид, фурациллин и др.);

–не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, колларгол, протаргол, серебра нитрат, дезоксирибонуклеаза, лидаза, трипсин, химопсин, этакридин, физостигмин);

–выдерживают тепловую стерилизацию с добавлением стаби- лизаторов(сульфацил-натрия,этилморфинагидрохлорид,физостиг- мина салицилат, ПАС-натрий, салюзид растворимый и др.).

Стерильностьглазныхкапельдолжнаподдерживатьсявтечение всего срока хранения и использования. При этом микроорганизмы могут попадать во вскрытую упаковку с глазными каплями. В зависимости от состава в глазных каплях может происходить:

–размножениеинакоплениеотдельныхвидовмикроорганизмов (после инкубационного периода, длительность которого колеблется от нескольких часов до нескольких дней);

–сохранениеколичествамикроорганизмовнаодномуровне(при бактериостатическом и фунгистатическом действии компонентов раствора);

–снижение количества микроорганизмов, попавших в раствор (при бактерицидном и фунгицидном действии компонентов раство-

ра).

212

Для сохранения стерильности глазных капель после вскрытия флакона могут быть использованы консерванты, которые добавляютсяврастворпередстерилизацией.Кконсервантам,используемым

вофтальмологических лекарственных формах, относятся:

–неорганические (кислота борная 1,9–2 %);

–органические (спирт b-фенилэтиловый – 0,3–0,5 %, спирт бензиловый–0,9%,сложныеэфирыкислотып-гидроксибензойной: нипагин–0,05–0,23%,нипазол–0,03–0,08%илиихсмесь(нипагина 0,18 %, нипазола 0,02 %), левомицетин 0,15 %, соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид) в концентрации

1 : 10000, сорбиновая кислота – 0,05–0,2 %);

–металлорганические (этанолмеркурия хлорид 0,01 %, мер-

тиолат 0,005 %).

Стабильностьопределяетсякакнеизменяемостькачественного иколичественногосоставалекарственныхвеществвглазныхкаплях

втечение установленных сроков хранения.

Лекарственные вещества, входящие в состав глазных капель, в зависимости от рН растворов и условий стабилизации подразделяются на 3 группы:

1)соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид, дикаин, новокаин). Эти вещества в составе глазных капель стабилизируют 1,9–2,0 % раствором борной кислоты;

2)лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабокислой среде (соли бензилпенициллина, стрептомицина, левомицетина и др.). Для их стабилизации используются буферные растворы, цитрат натрия и др.;

3)лекарственные вещества, устойчивые в щелочной среде (сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др.). Для стабилизации такихпрепаратовиспользуютсяразличныебуферныесмеси,атакже натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат.

Состав буферных растворов, используемый при изготовлении глазных капель приведен в табл. 22.

Для стабилизации глазных капель, в состав которых входят легкоокисляющиесявещества(сульфацил-натрий,физостигминаса- лицилат,аскорбиноваякислота),используютантиоксиданты:натрия

213

Таблица 22

Буферные растворы, используемые при изготовлении глазных капель, и их состав

Рис. 58. Механизмы действия стабилизаторов, вводимых в офтальмологические лекарственные формы (схема)

214

сульфит, метабисульфит и др. Повышению стабильности растворов легкоокисляющихсявеществспособствуетдобавлениекомплексонов, высокомолекулярных соединений, а также приготовление и розлив растворов в среде инертного газа (рис. 58).

Изотоничность – необходимое условие приготовления таких лекарственныхформ,какглазныекапли.Какгипертонические,таки гипотоническиерастворыплохопереносятсябольными,таккакпри введениирастворасвысокимосмотическимдавлением(выше7,4атм) врезультатеразностидавленийводавыделяетсяизконтактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с низким осмотическим давлением вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв клеточной оболочки. В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому важной задачей является приготовление капель, осмотическоедавлениекоторыхсоответствовалобыосмотическому давлению слезной жидкости.

В настоящее время в фармацевтическую практику все шире внедряются методы приготовления глазных капель на буферных растворителях. Применение буферных растворителей, наряду с повышением химической стабильности, в ряде случаев способствует росту терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока.

Изготовлениеглазныхкапельнаосновебуферныхрастворителейосуществляетсяпутемвыборатакогобуферногораствора,состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность лекарственного вещества в форме. Правильно подобранные растворители позволяют регулировать концентрацию водородных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величинырН,прикоторойлекарственныевеществапроявляютмаксимальный терапевтический эффект.

ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Дляпролонгированиядействиялекарственныхвеществвсостав растворителявключаютметилцеллюлозу,натриевуюсолькарбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт (см. рис. 58).

Пролонгированиедействиялекарственныхвеществимеетважноезначениевтерапиимногихзаболеваний,посколькуобеспечивает

215

постояннуюконцентрациюактивныхингредиентовнатерапевтическом уровне длительное время.

Требования, предъявляемые к препаратам пролонгированного действиязаключаютсявтом,чтооптимальныйуровеньлекарственноговеществавнихдолженобеспечиватьсявтечениеопределенного времени, его концентрация не должна подвергаться значительным колебаниям по мере высвобождения из лекарственной формы, а приемы, используемые для получения эффекта пролонгации, должны быть экономичными и не оказывать отрицательного действия на организм.

Чащевсеговкачестверастворителядляприготовленияглазных капель используют воду. Однако водные растворы имеют недостаток – непродолжительное терапевтическое действие.

Сцельюувеличенияпродолжительностидействиялекарственныхвеществвглазныхкапляхводупыталисьзаменитьразличными маслами–стерильнымрыбьимжиром,рафинированнымподсолнеч- ным маслом, однако широкого распространения названные растворители по разным причинам не получили.

В последние годы для замены воды предложены биорастворимые полимерные материалы синтетического происхождения, использование которых для депонирования лекарственных веществ не оказывает вредного воздействия на организм при длительном применении. В то же время исследование биодеструкции полимеров в организме и в модельных средах – необходимый этап на пути совершенствования существующих и создания новых материалов способныхразрушатьсяподвоздействиемфактороввнешнейсреды.

Хорошийрастворительдляглазныхкапельпролонгированного действия – раствор ПЭГ-400. Он способствует продолжительности периода терапевтического действия, увеличению биологической доступности препаратов, а также позволяет получать устойчивые (в течение 18 мес) растворы ряда местных анестетиков (дикаин, новокаин и др.) после стерилизации автоклавированием в течение 8 мин. Возможно также использование растворов поливинилового спирта, полиакриламидов и производных метилцеллюлозы.

СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ

Глазныесуспензии–тончайшиевзвесипорошковлекарствен- ных веществ в водной или маслянистой дисперсионной средах.

216

Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образуется вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исходного нерастворимого вещества, т. е. его измельчения, или конденсационным способом в результате увеличения степени дисперсности исходного материала.

Получаемые препараты не вызывают у пациентов неприятных ощущенийиоказываюттакойжеэффект,чтоиглазныекапли:перед применением их достаточно развести водой.

Эмульсиидляиспользованиявглазнойпрактикеготовятсприменениемстерильныхневодныхрастворителей,вкоторыхэмульгируютрастворылекарственныхвеществ.Воднаяфазаэмульсииимеет рН 4,5–7,0, наиболее благоприятным считается рН 6,0.

По механизму действия эмульгаторы подразделяются на поверхностно-активные вещества, стабилизирующие эмульсии (в основномзасчетрезкогоуменьшенияповерхностногонатяженияна границеразделафаз);гелеобразователи,стабилизирующиеэмульсии (путем образования прочных адсорбционных пленок на межфазной границе); эмульгаторы смешанного действия, чаще всего применяемые в глазной практике.

В настоящее время в виде суспензий для офтальмологии применяют препараты стероидных гормонов. С целью предотвращения образования агрегатов или хлопьев, плохо смачивающихся дисперсионной средой, в их состав рекомендуется вводить ПЭГ-400 и 0,1–0,15 % раствор натрия хлорида.

Эмульсииготовятсприменениемстерильныхневодныхрастворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Так,например,длялеченияглаукомыпредложеныглазныеэмульсии пилокарпина,содержащие0,25–8,0%водныерастворыпилокарпина гидрохлорида(боратаилинитрата),10–80%растворыиндифферент- ного масла и эмульгатора.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПЛАСТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ УПАКОВОЧНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ГЛАЗНЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. ПРОИЗВОДСТВО ТЮБИК-КАПЕЛЬНИЦ

Тюбик-капельница представляет собой полиэтиленовый контейнер емкостью 1,5 ± 0,15 мл для упаковки, транспортирования стерильного хранения и инстилляции водных растворов для глаз

217

(рис. 59). Она состоит из корпуса, свариваемого в асептических условиях после заполнения стерильным раствором, и защитного колпачка с прокалывающим устройством.

Рис. 59. Общий вид тюбик-капельницы

Способприменениятюбик-капельницыоченьпрост:припрово- рачивании защитного колпачка до упора происходит прокалывание укрепленным в колпачке штырем герметически запаянного полиэтиленового сосуда-корпуса, после чего колпачок снимают и слегка нажимают на эластичные стенки корпуса с целью выдавливания и введения капли раствора в глаз.

Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей, защитныйколпачок–изнестабилизированногополиэтиленанизкого давления.

Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются оптимальным сочетанием полезных свойств и сравнительно высокой химической индифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения.

Ценные качества полиэтилена высокого давления – надежное экранированиесодержимогоупаковкиотвозможнойинвазиимикроорганизмов, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность.

Общая технология производства тюбик-капельницы представлена на рис. 60.

Технологический процесс приготовления раствора:

– растворение ингредиентов;

218

Полиэтилен

Вода очищенная

Сжатый воздух

Приготовление растворов Нанесение печати

Стерильная фильтрация Отбраковка

Упаковка

Склад готовой продукции

Рис. 60. Общая схема производства тюбик-капельницы

219

–подготовка помещений для фильтрации и розлива;

–подготовка аппаратов для приема раствора;

–подготовка фильтров и стерильная фильтрация.

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях В класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3–5 % раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч.

Растворы лекарственных веществ готовят в никелированных аппаратах из нержавеющей стали в соответствии с прописью лекарственной формы.

После проведения анализа раствор передается на стерильную фильтрацию и далее – для последующего заполнения тюбиккапельниц.

Дляполученияготовойпродукциииспользуетсявибрационная установка, представляющая собой герметически закрытый агрегат, внутрикоторогоподдерживаетсяизбыточноедавлениестерильного воздуха.Вустановкепериодическидвижетсянепрерывнаяконвейер- наяцепь,покоторойподаютсяотдельныедеталитюбик-капельницы.

Перед сборкой тюбик-капельницы и колпачки промываются дистиллированнойводойиподвергаютсягазовойстерилизациипри 40–50 °С смесью этиленоксида и 10 % углерода диоксида в течение 2 ч, после чего остатки газа удаляют выдерживанием изделий в течение12чвстерильномпомещении.Далеевасептическихусловиях вустановкедлясборкипроисходитнавинчиваниеколпачковнакорпус, заполнение его раствором лекарственного вещества и запайки методомтермосваривания.Напечатноймашинеодновременносдвух сторон на корпус наносится надпись с названием лекарственного препарата, указанием его концентрации и объема.

Тюбик-капельницы подвергаются визуальному контролю на отсутствии механических включений на белом и черном фоне. Помимо оптического просмотра проводят также дополнительную выборочную проверку по всем показателям – 5 % каждой партии.

Упаковывают тюбик-капельницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в полихлорвиниловую пленку (рис. 61).

Кроме этой упаковки, по ГОСТу 17768-80 для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного полиэтилена низкой плотности (рис. 62).

220