Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Продолжение таблицы

Растворы для перитонеального диализа

Растворы инстилляционные

Растворы инфузионные и инъекционные

….раствор внутрибрюшной

….раствор внутрикожный

….раствор внутримышечный

….раствор внутриполостной

….раствор внутрисосудистый

….раствор внутриартериальный

….раствор внутривенный

….раствор внутрикоронарный

….раствор внутрисуставный

….раствор гомеопатический инъекционный

….раствор для добавления к растворам инфузионным

….раствор интраокулярный

….раствор интратекальный

….раствор субарахноидальный

….раствор субдуральный

….раствор субокципитальный

….раствор спиртовой инъекционный

….раствор перфузионный

….раствор подкожный

….раствор экстраамниотический

….раствор эндолимфатический

Растворы скарификационные

Растворы детские

….раствор инъекционный детский

….раствор инъекционный для новорожденных

2.Растворы с модифицированным высвобождением и действием

Растворы двухфазные

11

Продолжение таблицы

….раствор инъекционный рапид ретард

Растворы пролонгированные

….раствор депо (только парентеральные)

….раствор масляный инъекционный

Растворы рапид

….раствор инъекционный рапид

Растворы форте

….раствор форте

….раствор инъекционный форте

3. Растворы-полуфабрикаты (концентраты растворов)

Концентраты растворов инфузионных и инъекционных

….концентрат раствора инфузионного

….концентрат раствора инъекционного

….растворитель для парентерального введения

Концентраты растворов с комбинированными путем и способом введения

….концентрат раствора перорального или инфузионного

….концентрат раствора перорального или инъекционного

4. Растворы прочие

Растворы ветеринарные

….раствор ветеринарный инъекционный

Требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным формам:

1)стерильность − отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов;

2)апирогенность − отсутствие в лекарственных формах для инъекцийпирогенов−веществ,вызывающихпривнутресосудистом введении лихорадочное состояние организма;

3)нетоксичность − отсутствие токсических веществ и недопустимость токсического воздействия на организм пациента;

4)стабильность − неизменяемость состава и концентрации находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения;

12

5) растворы для инъекций не должны иметь механических включений−прозрачностьраствора(отсутствиевзвешенныхчастиц).

К отдельным группам инъекционных растворов, а именно к инфузионным, предъявляются дополнительные специальные требования.

1. Изотоничность − соответствие осмотического давления раствораосмотическомудавлениюжидкостейорганизма(плазмы,слезной жидкости и др.).

2. Изогидричность − соответствие концентрации водородных ионов ионного состава инфузионных растворов плазме крови.

3.Изоионичность−соответствиеионногосоставаинфузионных растворов плазме крови. Для поддержания постоянного ионного состава вводят катионы: Na+, K+, Ca2+, Мg2+; анионы: Cl−, HCO3–, PO43–,

SO42– и др.

4. Изовязкость − соответствие растворов по показателю вязкости плазме крови.

5.Определенныйокислительно-восстановительныйпотенциал.

6. Должны полностью выводиться из организма, не нарушая функции основных органов.

7. Не должны влиять на свертывающую систему крови.

Всвязисособымитребованиями,предъявляемымикинъекционнымлекарственнымформам,существуетнеобходимостьжесткой регламентации условий производства этих лекарственных форм. Основным нормативным документом является Стандарт Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (ГОСТ Р 522049 – 2004), который представляет собойнациональныеправилаGMP−«goodmanufacturingpracticefor medical products». Это единая система требований по организации производстваиконтролюкачествалекарственныхсредствотначала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию, персоналу.

В общем помещении в одном кубометре воздуха содержится от 50 до 300 млн частиц, из них 99 % невидимы для глаза человека (рис. 2).

Основными источниками загрязнений производственных помещенийявляются:персонал,оборудование,вентиляция,первичная упаковка, очистка, дезинфекция комнат и оборудования. Поэтому

13

Рис. 2. Источники и типы загрязнений

GMP предъявляет особые требования к условиям производства инъекционных лекарственных форм.

Основные принципы организации производственных и вспомогательных помещений, требования к ним в соответствии с GMP:

1)необходимо соблюдать зональный принцип, т. е. наиболее критичные по максимальным требованиям к чистоте помещения должны размещаться в центре, вокруг них степень чистоты может снижаться;

2)планировка рабочих участков и зон хранения внутри производства должна быть последовательной, в соответствии с технологическими операциями;

3)планировкапроизводственных,складских,вспомогательных помещенийилабораторииконтролякачествадолжнабытьвыполнена так, чтобы не допускать сквозного прохода персонала;

4)потоки персонала и материальные потоки − «чистые» и «грязные» − не должны пересекаться. Вход персонала и передача материалавпроизводственныепомещениядолжныосуществляться через воздушные шлюзы;

5)все конструктивные узлы, оборудование и элементы «чистых»помещений,ихвнутренниеповерхности(стены,полы,потолки, окна, двери) должны быть гладкими, не иметь открытых соеди-

14

нений,трещин,впадин,острыхуглов,способствующихнакоплению пыли;

6)лаборатории контроля качества должны быть отделены от производства,контрольно-аналитическиелабораториидолжныбыть отделены от микробиологических и т. д. Для хранения запасных частей и инструментов должны быть предусмотрены специальные помещения;

7)подводка в «чистые» помещения энергоносителей должна производиться через запотолочное пространство. При этом все вентиляционное и другое оборудование должно быть доступно для очистки, замены и ремонта. Канализационные стоки должны быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток;

8)необходим обязательный автоматический мониторинг и контроль основных параметров воздушной среды.

КЛАССИФИКАЦИЯ «ЧИСТЫХ» ПОМЕЩЕНИЙ

Как национальные, так и международные стандарты по «чистым» помещениям называют в качестве основного параметра, определяющего класс чистоты помещения, счетную концентрацию аэрозольных частиц определенных размеров в единичном объеме воздуха.

Чем выше технологический уровень производства, тем более жесткие требования предъявляются к запыленности воздуха «чистых» помещений. Для доказательства соответствия «чистого» помещенияпредъявляемымтребованиямпроводитсяэкспериментальное подтверждение с оформлением документов. Такая проверка может называться аттестацией, валидацией, квалификацией, сертификацией или другим термином с тем же содержанием, определяемым методикой проверки.

«Чистым» называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и, при необходимости, число микроорганизмов в воздушной среде поддерживаются в пределах, не выше заданных,соответствующихопределенномуклассучистоты,ааттестация«чистого»помещения−этопроцедурапроверкисоответствия фактической концентрации частиц в воздухе и, при необходимости, других параметров нормам, установленным стандартом (табл. 2).

15

Таблица 2

Классификация «чистых» помещений и зон, по правилам

GMPEC 2009 г. (ГОСТ Р 52249-2009)

При производстве стерильных лекарственных средств, согласно GMP, выделяют:

−классA−локальнаязонадляпроведенияопераций,представляющих высокий риск для качества продукции (зоны наполнения, укупорки).Достигаетсяустановкойвпомещении2-гокласса(В)«чи- стых»камерсподачейламинарногопотокачистогостерильноговоздуха.ВпомещенияхклассаАвыполняютсянаиболееответственные операции:выгрузкастерильныхфлаконов,пробок,колпачков,розлив стерильныхрастворов,фасовкастерильныхпорошков,предукупорка

иукупорка флаконов пробками, сборка стерилизующих фильтров, отбор проб;

−класс B − зона, непосредственно окружающая зону А. В помещениях этого класса осуществляются изготовление растворов, их фильтрование, мойка ампул и флаконов, сушка и стерилизация;

−класс C − зоны для выполнения менее ответственных стадий производствапродукции−приготовлениерастворовит.д.Помещения этого класса предназначены для мойки и стерилизации вспомогательного материала;

16

− класс D − работа с компонентами и материалами после мойки, подготовка первичной упаковки и т. д. В этих помещениях проводится мойка дрота, выделка ампул и т. д.

Основным недостатком существовавших ранее систем вентиляции является создание турбулентных потоков, которые смешивают чистый фильтрованный воздух с поступающим нефильтрованным,врезультатечегопроисходитлишьразбавлениеконцентрации взвеси частиц в воздухе помещения. Разрешением проблемы стало применение ламинарного потока фильтрованного воздуха со скоростью 27,5 м/мин ± 20 % по всему сечению помещения. При такой системе обеспечивается содержание 10 частиц в 1 л воздуха. Для создания «сверхчистых» помещений или отдельных зон внутри «чистого» помещения размещается специальный блок, в который автономно подается ламинарный поток стерильного воздуха. При этом можно обеспечить условия стерильности и асептики, чистота воздуха достигает 1 частицы в 1 л.

Между помещениями разных классов чистоты создается подпор воздуха 533,288 Н/м2 и организуются шлюзовые соединения. При входе в помещение персонал должен проходить через тамбур, гдеустанавливаетсявоздушныйдуш,регламентируютсявлажность, температура и освещенность.

Высокая чистота воздуха создается фильтром предварительной очистки и далее с помощью вентилятора − через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-15-3, представляющим собой слойультратонкихволоконизперхлорвиниловогополимера.Внутри помещенийдополнительномогутустанавливатьсяпередвижныерециркуляционные воздухоочистители.

Высокая чистота обеспечивается также соблюдением гигиены технологическогопроцесса.ПотребованиямРДП46-3–80,рекомен- дуютсярегулярнаяуборкаисанитарнаяобработкавнутрипомещения 2–6 % раствором водорода пероксида с моющими средствами сульфанолом или «Прогресс», которые снижают микробную загрязнен- ностьна40–600%.Эффективновоздействиепаровформальдегидав концентрации2мг/л–втечение1чпогибает99%микроорганизмови спор.Черездвенеделидезинфицирующиесредстваследуетзаменять дляпредотвращенияобразованиярезистентныхкданномувеществу штаммов микроорганизмов.

17

Кодеждеработниковпредъявляютсятребованиявотношении: пыленепроницаемости,ворсоотделения,пылеемкости,наличиястатического электричества, воздухопроницаемости, гигроскопичности и возможности стерилизации. Этим требованиям удовлетворяет ткань из лавсана с хлопком (артикул 82138).

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПОЛУЧЕНИЯ АМПУЛИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ВР-1. Изготовление ампул.

ВР-1.1. Варка стекла. ВР-1.2. Изготовление дрота. ВР-1.3. Калибровка дрота. ВР-1.4. Мойка дрота. ВР-1.5. Сушка дрота. ВР-1.6. Выделка ампул. ВР-1.7. Отжиг ампул.

ВР-2. Подготовка ампул к наполнению.

ВР-2.1. Обрезка капилляров.

ВР-2.2. Мойка наружной поверхности ампул. ВР-2.3. Мойка ампул изнутри.

ВР-2.4. Контроль качества мойки. ВР-2.5. Сушка и стерилизация ампул.

ВР-3. Получение и подготовка растворителя. ВР-4. Подготовка лекарственных веществ. ТП-5. Изготовление раствора.

ТП-5.1. Растворение лекарственного вещества.

ТП-5.2.Стабилизация(изотонирование,введениеконсевантов). ТП-5.3. Стандартизация.

ТП-5.4. Очистка (фильтрование).

ТП-6. Ампулирование.

ТП-6.1. Заполнение ампул. ТП-6.2. Запайка капилляров. ТП-6.3. Стерилизация.

ТП-6.4. Оценка качества и бракераж.

УМО-7. Маркировка и упаковка.

18

Примернаясхемапроизводстваинъекционныхрастворовпредставлена на рис. 3.

Рис. 3. Схема производства инъекционных растворов

ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ И ИНФУЗИОННЫХ ФОРМ

Лекарственныесредствадляинъекцийиинфузийвыпускаютв первичных упаковках из стекла или полимерных материалов.

19

Первичными упаковками для инъекционных растворов, порошков,суспензийиэмульсийявляютсяампулы,флаконы,бутылки, реже для растворов применяются шприц-тюбики. Упаковки могут содержать одну дозу (шприц-тюбики, ампулы) и несколько доз лекарственного вещества (флаконы, карпулы, буфус).

Требования к первичной упаковке лекарственных средств для инъекций и инфузий:

1)герметичность,защитаотвоздействияфакторовокружающей

среды;

2)химическая и физическая индифферентность;

3)стойкость при ударах, напряжении;

4)наличие информации (медицинской, рекламной, эстетиче-

ской);

5)стабильность в течение всего срока хранения;

6)простота, экономическая целесообразность.

Стандартом упаковки для инъекционных форм служит тара из стекла. В последнее время все чаще используют полимерные материалы, обладающие портативностью, легкостью, прочностью, технологичностью, светонепроницаемостью, экономической целесообразностью, возможностью проводить стерилизацию. Вместе с тем, у этих видов упаковок существует ряд недостатков:

1)для некоторых пластмасс — деструкция, или возможность растворения при взаимодействии с лекарственным веществом;

2)вымывание некоторых соединений;

3)окисление при нагревании.

В связи с этим для медицинского применения разрешены полиэтилены высокого и низкого давления, политетрафторэтилены, поликарбонаты, сополимеры этилена с винилацетатом, полистирол

идр. Из этих материалов изготавливают шприцы, капельницы, системы для переливания, шприц-тюбики, флаконы, буфусы.

Ампулы и тюбик-капельницы, Буфус (BuFUS) (рис. 4) – это полимерныеампулы,наполненныелекарственнымпрепаратом,разного объема (1–10 мл) в количестве от 1 до 10 шт. в упаковке. Качество лекарственных препаратов в упаковке Буфус такое же высокое, как

ипрепаратов в стеклянных ампулах.

Ампулы Буфус имеют преимущества:

−травмобезопасность–полимернаяампулаудобнаибезопасна

вэксплуатации(легкооткрываетсяинетребуетподсечки«ножом»);

20