Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

источников.Приэтомиспользованиелипидныхэмульгаторовзависит от их биологической активности, структуры и жирокислотного состава липида. Оптимальным эмульгатором этой группы препаратов считают фосфолипид, содержащий 20 % фосфатилидэтаноламина, 60 % фосфатидилхолина и 20 % холестерина. Такой эмульгатор с высокой эмульгирующей активностью получают из яичного желтка. Он представляет собой спиртовый раствор липида, содержащий 18–21 % фосфатилидэтаноламина, 15–18 % холестерина, 47–55 % фосфатидилхолина,остальноеприходитсянасфингомиелинилизофосфатидилхолин.

ПЕРЕНОСЧИКИ КИСЛОРОДА:

–растворы гемоглобина;

–эмульсии фторуглеродов (перфторан).

Кровь и ее компоненты по-прежнему остаются опасными биологическимипродуктами,способнымибытьисточникомгемотрансмиссивных болезней, причиной развития различных посттрансфузионных реакций и осложнений.

Заготовленнаянаконсервирующихрастворахкровьвпроцессе храненияподвергаетсясущественнымизменениям.Периодхранения крови,дажеприиспользованиисамыхсовременныхгемоконсервантов,небольшой.Ужевтечениепервых10сутокхраненияспособность крови к транспорту кислорода существенно уменьшается. Во всем миренаблюдаетсясокращениечисладоноров,чтосоздаетпроблемы собеспечениемкровьюиеедериватами.Частокровьиеекомпоненты могутбытьнедоступны,особенновэкстремальныхситуациях.Аль- тернативойцельнойкровимогутбытькровезаменители-переносчики кислорода(КЗПК).Внастоящеевремяинтенсивноразрабатываются два направления в их создании:

–растворы модифицированного гемоглобина;

–эмульсии перфторуглеродов.

Эти вещества, замещая основную функцию крови – кислородтранспортную, имеют ряд преимуществ:

а) отсутствие проблем, связанных с групповой, подгрупповой несовместимостью и другими факторами;

б) отсутствие иммунологического конфликта;

181

в)снятиепроблемыпередачивирусногогепатита,возбудителей СПИДа и других инфекций;

г) длительное время циркуляции в кровеносном русле пациента с сохранением газотранспортной функции;

д) сохранение газотранспортной функции при длительном хранении;

е) возможность организации массового производства. Малый размер частиц перфторуглерода и молекул модифици-

рованного гемоглобина обеспечивает доставку кислорода к клеткам ишемизированных тканей через резко суженные капилляры в условияхнарушенногомикрокровотока.Существуетнесколькообластей возможного клинического применения этих препаратов:

–обширные операции в области сердечно-сосудистой хирургии, травматологии, ортопедии и прочих для уменьшения потребности в аллогенной крови;

–вэкстренныхситуацияхпривосполненииостройкровопотери,когданетвремениивозможностисерологическогоподборакрови или вообще нет доступа к ее запасам;

–в качестве компонента программы лечения апластической и гемолитической анемии;

–при нарушениях микроциркуляции, уменьшающих эффективность трансфузии эритроцитных компонентов;

–при консервировании органов и тканей;

–дляпациентов,отказывающихсяпорелигиознымсоображениям от переливания крови и ее компонентов.

Геленпол–препаратнаосновеполимеризованногогемоглобина человека, создан сотрудниками Российского НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ и НИИ высокомолекулярных соединений РАН.Геленполхорошопереноситсяиневызываетпобочныхэффектов, обеспечивает нормализацию гемодинамических показателей, улучшает работу сердца, увеличивает степень насыщения гемо-

глобином артериальной и венозной (с 32 до 44 мм рт. ст.) крови О2, улучшает микроциркуляцию.

МолекулярнаямассаГеленпола50–260кД,периодполувыведе- ния–8–14часов.Одналечебнаядозакровезаменителя(влиофильно высушенной форме) содержит 4 г гемоглобина; в качестве стабилизаторов и антиокислителей используются глюкоза и аскорбиновая

182

кислота. Инфузия Геленпола увеличивала содержание гемоглобина в циркулирующей крови (в среднем с 68 до 88 г/л) и ретикулоцитов. Применение препарата позволило в 1,5–2 раза уменьшить объем трансфузии крови и эритрокомпонентов.

В отличие от гемоглобина, перфторуглероды не образуют химических соединений с кислородом, а растворяют его и другие газы. Эта связь – линейная, и степень растворения кислорода в перфторуглеродахпрямопропорциональнаегопарциальномудавлению (в отличие от сигмоидной кривой диссоциации оксигемоглобина).

Перфторанпредставляетсобойперфторуглероднуюэмульсию для инфузий, выпускаемую по ФСП P N001962/01-180512. Перфторан имеет высокую калиброванность: размер частиц в диапазоне

0,065–0,07 мкм.

Перфторан – кровезаменитель с газотранспортной функцией, обладающий гемодинамическими, реологическими, мембраностабилизирующими, кардиопротекторными, диуретическими и сорбционными свойствами. Предназначен для возмещения острой

ихроническойгиповолемиипритравматическом,геморрагическом, ожоговом и инфекционно-токсическом шоке, черепно-мозговой травме,операционнойипослеоперационнойгиповолемии.Препарат применяют для лечения нарушений микроциркуляции и периферического кровообращения (изменении тканевого метаболизма и газообмена, гнойно-септическом состоянии, инфекции, нарушении мозговогокровообращения,жировойэмболии);атакжеприрегионарнойперфузии,лаважелегких,дляпромываниягнойныхранбрюшной

идругих полостей; для противоишемической защиты донорских органов (предвари-тельная подготовка донора и реципиента).

Перфторан – прозрачная эмульсия с голубоватым оттенком. Перфторан совместим с кровью и ее препаратами, раствором альбумина, антибиотиками, рентгеноконтрастными веществами, гормонами, антибластонными препаратами, низкомелекулярными солевымиплазмазаменителями(аминосолом,инфезолом,мафусолом, полиоксифумарином, маннитом).

Перфтораннесовместимводнойсистемесоксиэтилкрахмалом

идекстранами(полиглюкином,реополиглюкином)присмешивании in vitro. При необходимости указанные растворы вводят после окончания инъекции Перфторана.

183

В 100 мл эмульсии содержатся:

Пфокалин (перфторпергидронафталин) 13 г; Пфоридин (перфторметилциклогексилпиперидин) 6,5 г; Полоксамер (Проксанол) 4 г; Натрия хлорид 0,6 г; Калия хлорид 0,039 г;

Магния хлорид (в пересчете на сухое вещество) 0,019 г; Натрия гидрокарбонат 0,065 г; Натрия дигидрофосфат 0,02 г; Декстроза 0,2 г; Вода для инъекций до 100 мл.

Хранение и срок годности. В замороженном виде при темпера- туреот–4до–18°С–3года.Вразмороженномвидепритемпературе не выше +4 °С – 2 недели.

Исходнымисырьевымипродуктамиявляютсяперфтордекалин, быстровыводящиесяПФОС(БВПФОС),перфторметилциклогексилпиперидинимедленновыводящиесяперфторированныетретичные амины, используемые в изготовлении перфторана, подвергаются предварительнойспециальнойочистке,чтооблегчаетиупрощаетих последующее использование. После очистки пефтордекалин получает товарный знак Пфокалин, а перфторметилциклогексилпипери- дин–товарныйзнакПфоридин.Наних,какнасубстанции,получены Фармакопейные статьи предприятия: ФСП 42-0086-0202-00 – для пфокалина и ФСП 42-0086-0203-00 – для пфоридина.

Для создания субмикронных перфторуглеродных эмульсий быларазработанановаядезинтеграционнаятехника–дезинтегратор «Донор», предназначенный для гомогенизации перфторсоединений и других масляных жидкостей.

Важное значение приобретает использование перфторанов в биотехнологии.Результатыисследованийпоказали,чтоприкультивированииэукариотическихипрокариотическихмикроорганизмов, являющихся источником различных биологических продуктов и обладающих более высоким обменом, чем организмы человека и животного, эффективно применение перфторуглеродов, которые обеспечивают увеличение концентрации кислорода в среде, улучшают доставку его клеткам, модифицируют клеточные мембраны, стимулируют транспорт питательных веществ и газовый обмен у микроорганизмов в глубинных культурах. Добавление в среду

184

ПФОСсгазотранспортнойфункциейвомногихслучаяхзначительно ускоряет рост и развитие микроорганизмов, продукцию ими биологически активных веществ, а также разрушение микроорганизмами ксенобиотиков.

Спомощьюперфторуглеродов,обладающихгазотранспортной функцией, возможно решение общих и частных вопросов микробиологического синтеза биологически активных веществ, создания новых систем микробиологической деградации экотоксикантов, производства разнообразных препаратов.

КОМПЛЕКСНЫЕ (ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ) РАСТВОРЫ (ПОЛИФЕР, СОРБИЛАКТ, РЕОСОРБИЛАКТАТ, РЕОГЛЮМАН)

Полифер – 6 % раствор (на изотоническом растворе натрия хлорида) модифицированного декстрана, содержащий ионы железа. Прозрачная светло-коричневая жидкость.

Показания к применению: шок, развивающийся в результате травмы;остраякровопотеря;операционныйшокиегопрофилактика.

Препаратполифункциональногодействия,обладающийнаряду со стабилизирующим действием на состояние сердечно-сосудистой системы способностью стимулировать гемопоэз (кроветворение).

При внутривенном введении полифера в дозе 400–1200 мл увеличиваетсяобъемциркулирующейплазмыбезнарушениякислотноосновногосостояния,электролитногоравновесия,белковогосостава и свертывающей системы крови.

Хранят препарат в сухом месте при температуре от +10 до +25°С.Замерзаниенеявляетсяпротивопоказаниемкегоприменению при условии сохранения герметичности флакона.

Сорбилакт – плазмозаменяющий инфузионный раствор. Состав:

1000 мл раствора для инфузионного введения: Сорбитола – 200 г; Натрия лактата – 19 г; Натрия хлорида – 6 г; Калия хлорида – 0,3 г; Магния хлорида – 0,2 г; Кальция хлорида – 0,1 г.

Дополнительные вещества.

185

Теоретическая осмолярность раствора – 1670 мОсм/л; рН – 6,0–7,6. Содержание ионов в 1 мл препарата: CH 3CH(OH) COO– – 15,635 0мг; Na+ – 6,395 мг; Cl– – 3,955 мг; К+ – 0,157 мг; Mg2+

– 0,051 мг; Ca2+ – 0,036 мг.

Сорбилактобладаетпротивошоковым,дезинтоксикационным, энергетическимидиуретическимдействием.Крометого,Сорбилакт устраняетметаболическийацидозистимулируетработукишечника.

Реосорбилактотноситсяккристаллоиднымплазмозаменителям. Являетсякомбинированнымпрепаратом,сбалансированнымпо ионномусоставу,содержащимбуфериэнергоноситель.Показаниями к применению являются: коррекция гиповолемии при шоке (травматическом, ожоговом, токсическом), лечение острой кровопотери, устранение явлений интоксикации (инфекционные заболевания, ожоговая болезнь, сепсис, обострение гепатита), снижение вязкости

крови при тромбофлебитах, эндартериитах и т. д.

Состав: вода для инъекций, натрия лактат, сорбитол, натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид, кальция хлорид.

ПРОИЗВОДСТВО ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ В ПОЛИМЕРНЫХ КОНТЕЙНЕРАХ

Традиционнойупаковкойдляинфузионныхраствороввнашей стране долгое время являлись стеклянные бутылки. Стекло как материал для первичной упаковки имеет ряд недостатков:

–неиндифферентность к инъекционным растворам;

–деструкциявнутреннегослоястекласобразованиемпленки, способной при хранении отслаиваться;

–высокая хрупкость;

–большой вес;

–необходимостьпроведенияцикладополнительныхопераций (мойка, сушка, стерилизация и т. д.).

Кроме этого, на стабильность растворов влияет физикохимическаястойкостьрезиновыхпробок,зависящаянетолькоотсоставарезины,ноивбольшейстепениоттехнологииихпроизводства.

Все это привело к тому, что в последнее время происходит значительное увеличение доли полимерных контейнеров на мировом рынке первичной упаковки.

186

Флаконы из стекла являются традиционной упаковкой для России, Китая и Италии. Мягкие контейнеры из ПВХ широко применяются в Северной Америке, Австралии и Южной Африке. Мягкие контейнеры из полиолефинов доминируют на рынках Европы, Японии, Азии, Латинской Америки, Ближнего Востока и Африки.

Упаковкиизполивинилхлорида(ПВХ).Первичныеупаковки из ПВХ используются более 50 лет. За все время состав этой однослойной пленки не изменился. Это твердый и хрупкий материал. Для придания ему гибкости в фазе смешения добавляют от 30 до 50 % пластификаторов. Химической реакции между ПВХ и пластификатором не происходит, что в дальнейшем приводит к миграции пластификаторов в раствор. Другими недостатками контейнеров из ПВХ являются проницаемость для кислорода и водяного пара, а также абсорбция компонентов растворов. Инфузионные растворы в ПВХ-контейнерахудобнывиспользовании,нетребуюткронштейна для капельницы при внутривенном введении, обеспечивают механическуюпрочностьпритранспортировке,сохранностьлекарственного средства на протяжении всего срока хранения, экологическую безопасность.Используемыйдляпроизводстваконтейнеровматериал имеетмножествопреимуществ:контейнерыизпленкиПВХотвечают всеммедицинскимтребованиям,чтоделаетихудобнойзаменойстеклянныхилипластиковыхконтейнеровдляинфузонныхрастворов.

Упаковкиизполиолефинов.В отличие от ПВХ-пленок, пленки из полиолефинов являются многослойными. Каждый отдельный слой состоит из смесей, и поэтому слои могут быть подобраны в соответствии со специфическими задачами и требованиям. Олефиновые мягкие контейнеры изготавливаются методом термической контактной сварки.

ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ В ПВХ-КОНТЕЙНЕРАХ

1. Стадия водоподготовки (рис. 48). Необходимая для про-

изводства инфузионных растворов вода должна пройти несколько ступеней очистки, для чего на первой стадии используется двухступенчатая установка обратноосмотической фильтрации, которая полностьюобессоливает,обеззараживает,удаляетжелезоиумягчает воду. В результате получается вода, очищенная до наночастиц. Вода

187

проходит дополнительную стадию очистки на дистилляторе – обеспечивается полная очистка воды от микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, что гарантировано обеспечивает пациентам безопасность применения апирогенных инфузионных растворов. Чистыйпар,производимыйпосредствомодноуровневогоиспарения очищенной воды (технологический пар) служит для стерилизации.

Приготовление растворов (рис. 49). Сырьё через загрузочное устройство подается в один из резервуаров для приготовления растворов,предварительнозаполненныйводойапирогенной.Резервуары для приготовления растворов изготовлены из высококачественной нержавеющейстали,снабженымешалкой,специальнымигерметичнымиштуцерами,системойпринудительнойконтурнойциркуляции, а также пробоотборниками. Раствор передается с помощью сжатого воздуха из резервуара на машину розлива последовательно через

188

систему фильтров грубой (5,0 мкм), предварительной (1,5 мкм) и стерильной (0,22 мкм) очистки.

Изготовление ПВХ-контейнеров (рис. 50). Производство обеспечивает полный цикл производства ПВХ-контейнера из ПВХ- гранулятамедицинскогокачества.ПВХ-гранулятчерезпневмосисте- му подается на два экструдера: один для производства ПВХ-рукава, второй для производство ПВХ-трубки. Готовый ПВХ-рукав поставляется на участок изготовления ПВХ-контейнеров в бобинах.

Заваркаконтейнера(рис.51),атакжепортатипа«TWISTOFF» производитсявысокочастотнымгенераторомнасварочнойустановке сдвумясдвижнымистолами.ЗаготовкаПВХ-контейнераукладыва- ется на оба сдвижных стола установки. Нарезанный по длине кусок трубкидлязаполнениянадеваетсяназаварочныйстержень,который затемвводитсявзаготовку.Послеэтогосдвижнойстолпередвигается под сварной пресс для сварки контура ПВХ-контейнера, а также вваривания трубки для наполнения и порта типа «TWIST OFF». Готовые ПВХ-контейнеры упаковываются в защитную ПЭ-пленку и укладываются для промежуточного хранения. После получения разрешенияототделаконтролякачестваПВХ-контейнерыподаются наустановкудлянанесениямаркировкиметодомгорячеготиснения, а затем – на установку розлива.

Розлив растворов (рис. 52). Процесс розлива производится посредством полуавтоматической разливочной машины с использованием линии «ламинарного потока». После заполнения ПВХконтейнератрубкадлянаполнениязавариваетсянавысокочастотной сварочной установке, процесс розлива протекает автоматически.

189

Стерилизация (рис. 53). Заполненные ПВХ-контейнерами тележки перемещаются по рельсам в камеру для стерилизации чистым паром при температуре 121 °С. Стерилизация осуществляется в соответствии с программой «температура-время» и происходит автоматически в промышленном стерилизаторе проходного типа. После стерилизации нагруженные тележки извлекаются из стерилизатора и ставятся на временное хранение (около 8 ч), пока ПВХконтейнер не достигнет температуры, которая позволит провести оптический контроль.

Участок упаковки. Простерилизованные наполненные ПВХконтейнеры на тележках автоклава транспортируются с площадки для охлаждения в отделение оптического контроля и упаковки, где они проверяются на наличие механических включений, внешнюю целостность, качество сварных швов, формоустойчивость, точность посадки и качество порта типа «TWIST OFF», а также правильность исполнениямаркировки.Проверкагерметичностимешковпроизводится выборочно.

СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество суспензий и эмульсий для инъекционного введения.

Суспензии–стерильныевысокодисперсныесистемы,содержа- щиетвердуюдисперснуюфазу,взвешеннуювжидкойдисперсионной среде, стойкие при хранении, нетоксичные и апирогенные. Размер частиц дисперсной фазы не превышает 0,1–1,0 мкм.

Организация производственного процесса изготовления суспензийдляинъекцийтребует:асептическихусловийизготовления, использования простерилизованных ингредиентов, исключения тепловой стерилизации готового продукта.

Суспензии производят двумя способами.

1)диспергированием стерильного лекарственного вещества

встерильном профильтрованном растворителе. Для улучшения качества получаемой продукции в некоторых случаях используют ультразвуковоевоздействие,котороеспособствуетдополнительному измельчениюидиспергированиюлекарственноговеществаврастворителе, придает лекарственной форме стерильность. В этих услови-

190