Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

где m – количество лекарственного вещества, г;

t – депрессия 1 % раствора лекарственного вещества (табличные данные);

V – объем раствора, мл.

Для двухкомпонентных растворов при расчетах используют формулу:

m2 = (0,52 – t2• C2) • V / t1 • 100,

где m2 – количество вещества необходимое для изотонирования раствора, г;

t2 – депрессия 1 % раствора, прописанного в рецепте лекарственного вещества;

C2 – концентрация прописанного вещества, %;

t1 – депрессия 1 % раствора вещества, необходимого для изотонирования;

V – объем прописанного в рецепте раствора, мл.

Пример решения:

Rp.: Sol. Morphini hydrochloridi 1 % – 100 ml Glucosi q.s. ut fiat solutio isotonica Sterilisetur!

Misce. Da. Signa. Для инъекций.

Количество глюкозы:

m = (0,52 – 0,086 • 1) • 100 / 0,1 • 100 = 4,34 г.

РАСЧЕТ ИЗОТОНИЧЕСКИХ КОНЦЕНТРАЦИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИЗОТОНИЧЕСКИХ ЭКВИВАЛЕНТОВ ПО НАТРИЯ ХЛОРИДУ

Этот способ является фармакопейным и наиболее распространенным.Изотоническийэквивалентлекарственноговеществапонатрия хлориду показывает количество натрия хлорида, которое создает такое же осмотическое давление, как и 1,0 г этого вещества в тех же условиях.

Например,1,0гбезводнойглюкозыпоосмотическомуэффекту эквивалентен0,18гнатрияхлорида.Этоозначает,что1,0гбезводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов в одинаковых условиях.

171

Значенияизотоническихэквивалентовлекарственныхвеществ по натрию хлориду приведены в справочных таблицах (прил. 3).

Изоионичность–свойствоинъекционныхрастворовсодержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сывороткикрови(К+,Са2+,Mg2+,Na+,Cl–,SO42–,PO43– идр.).Внастоящее время производятся плазмозамещающие растворы, имеющие в своемсоставедо40микроэлементов,выполняющихважнуюфизиологическую роль.

Изогидричность – способность сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. В крови это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов реакции) в виде карбонатной и фосфатной систем, а также белковых систем, которые по природе являются амфолитами и в зависимости от рН среды могут удерживать и водородные, и гидроксильные ионы. Изогидричность физиологических растворов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата. Физиологические константы некоторых показателей крови: в норме значение рН крови 7,36–7,47; вязкость 0,0015–0,0016Н•с/м2.Осмотическоедавлениеплазмыкровидержит- сянауровне72,52•104Н/м2 (Па),или7,4атм.Температурадепрессии сыворотки крови – 0,52 °С.

Изовязкость–способностьрастворовсоответствоватьвязкости крови. При использовании инфузионных растворов часто возникает необходимостьвдлительнойихциркуляциипривведениивкровяное русло.Сэтойцельюдобавляютвещества,повышающиевязкостьрастворов,приближаяеекуровнювязкостиплазмыкровичеловека:продукты белкового происхождения и высокополимерные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.

КЛАССИФИКАЦИЯ ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ

I.По виду лекарственной формы

1.Растворы для внутривенных инфузий.

2.Эмульсии.

3.Порошки и лиофилизированные лекарственные формы.

4.Концентраты.

172

II.По функциональному назначению

1.Гемодинамические (противошоковые).

2.Дезинтоксикационные.

3.Регуляторыводно-солевогоикислотно-основногобаланса.

4.Растворы для парентерального питания.

5.Переносчики кислорода.

6.Комплексные (полифункциональные) растворы.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ (ПРОТИВОШОКОВЫЕ)

Основная цель их применения – быстрое восстановление плазматического и глобулярного объемов, улучшение реологии крови:

–препаратынаосновесредне-инизкомолекулярногодекстрана (полиглюкин, реополиглюкин, декстран 40, декстроза);

–препараты на основе желатина (желатиноль, плазможель, геможель, гелофуизин);

–препараты гидроксиэтилкрахмала (плазмастерил, стабизол, волювен, рефартангек, гемохес, инфукол);

–растворРингера,неогемодез,альбумин,перфторан(табл.18). Гемодинамические препараты предназначены главным обра-

зом для лечения и профилактики шока различного происхождения, нормализации артериального давления и улучшения в целом гемодинамических показателей. Они имеют относительно большую молекулярную массу, близкую к молекулярной массе альбумина крови, и при введении в ток крови достаточно длительно циркулируют в кровяном русле, поддерживая на необходимом уровне артериальное давление. Основным представителем этой группы является полиглюкин.

Полиглюкин является одним из плазмозаменителей, содержащих раствор полимера глюкозы – декстран. Декстран может иметь различную степень полимеризации и соответственно разную молекулярную массу; из него могут быть получены кровезамещающие (плазмозамещающие) растворы различного функционального назначения.

Растворы,содержащиедекстрансотносительноймолекулярной массой около 60000, используются в качестве гемодинамических средств, а с меньшей молекулярной массой (30 000–40 000) – как дезинтоксикационные средства.

173

ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫЕ

Предназначены для связывания и выведения токсинов из организма: препараты из низкомолекулярного поливинилпирролидона (гемодез, неогемодез, энтеродез). Эти растворы способствуют восстановлению кровотока в мелких капиллярах, уменьшают агрегацию форменных элементов крови. При введении в ток крови они усиливают процессы перемещения жидкости из тканей в кровяное русло, увеличивают диурез и, выделяясь почками, способствуют процессамдетоксикации.Представителемдезинтоксикационныхрастворов, содержащих декстран, является реополиглюкин. В качестве дезинтоксикационных и гемодинамических средств, наряду с препаратами декстрана, используются также вещества с относительно высокойполимерноймассой(поливинилпирролидон,поливиниловый спирт, желатин и др.).

Широкоеприменениевкачестведезинтоксикационныхраство- ров,атакжеприменяемыхдлярегуляцииводно-солевогоикислотно- основногоравновесия,имеютизотоническийрастворнатрияхлорида и другие солевые растворы.

РЕГУЛЯТОРЫ ВОДНО-СОЛЕВОГО И КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО БАЛАНСА

Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови: поддерживают водно-электролитный состав при обезвоживании, вызванном диареей, при отеках мозга, токсикозах и т. д. Это базисные инфузионные растворы глюкозы и электролитов. К ним относятся:

–многокомпонениныесолевыерастворыэлектролитов(натрия хлорид, кальция хлорид, натрия бикарбонат);

–комплексные растворы электролитов (ацесоль, дисоль, трисоль, квартасоль, хлосоль, раствор Рингера, Рингера-лактат).

Инфузионная терапия подразумевает введение в сосудистое русло кристаллоидных и коллоидных растворов.

Кристаллоидныерастворы–этоводныерастворынизкомолеку- лярныхионов,иногдавсочетаниисглюкозой.Коллоидныерастворы содержатнетолькоионы,ноивысокомолекулярныевещества–белки

иполимеры глюкозы (полисахариды).

Кристаллоидные растворы делятся на: гипотонические, имеющие более низкое осмотическое давление, чем плазма; изото-

175

нические – осмотическое давление такое же, как у плазмы; гипертонические – более высокое осмотическое давление, чем у плазмы крови. Действие вводимых растворов на осмоляльность зависит от концентрации натрия в растворе относительно его концентрации в сыворотке.Изотоническиерастворыравномернораспределяютсяисключительнововнеклеточномсекторе,т.е.вплазмеиинтерстиции. Часть объема гипотонических растворов за счет более низкой, чем у плазмы, осмоляльности перемещается в клетки.

Водные растворы глюкозы предназначены в основном для восполнения внутриклеточного сектора и энергообеспечения. После метаболизма глюкозы вода раствора распределяется между всеми водными секторами равномерно. Но, учитывая, что внутриклеточный сектор составляет 2/3 общей воды организма, в плазме крови остается мизерное количество раствора.

РАСТВОРЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ

Они служат для обеспечения энергетических ресурсов организма,доставкипитательныхвеществкорганамитканям,особенно после операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем,

ит. д.

–аминокислоты + электролиты (аминостерил, гепасол А, альвезин, левамин, аминофузин, аминоплазмоль, дипстивен);

–жировые эмульсии: липофундин, интралипид, венолипид, эмульсан;

–источникиэнергии–комбинированныепрепараты(глюкоза, сорбилактат, аминосол, глюкосил, лактосол).

Эмульсии для парентерального питания. Лечебное паренте-

ральное питание применяется в случаях, когда вследствие заболевания или травмы прием пищи естественным путем невозможен или ограничен. Поступление в организм питательных веществ при парентеральномпитанииобеспечиваетсяпутемвнутривенноговведения специально предназначенных для этой цели препаратов. Ис- ключительноважнаязадачапарентеральногопитания–восполнение белковыхпотребностей осуществляетсявведениемазотсодержащих препаратов,выпускаемыхввидебелковыхгидролизатовилирастворовсинтетическихсмесейкристаллическихаминокислот.Введение

176

этих препаратов позволяет восполнить азотистые потери, но практически мало влияет на общий энергетический баланс организма.

Общие энергетические потребности организма при парентеральном питании покрываются за счет введения препаратов энергетическогоназначения(растворыглюкозы,другихуглеводов,многоатомныхспиртов),средикоторыхважноеместозанимаютжировые эмульсиидлявнутривенноговведения.Препаратыэмульгированных жиров для парентерального питания, по сравнению с белковыми и углеводными,отличаютсянаиболеевысокойэнергетическойценностью,чтооблегчаетсоставлениепарентеральныхрационовбезповышенияфизиологическидопустимыхколичестввводимойжидкости, что наблюдается при введении растворов, содержащих углеводы.

Значение жировых эмульсий в парентеральном питании не ограничено их энергетической ценностью. Входящие в состав этих препаратоврастительныежирыифосфолипидысодержатзначительное количество незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевой,линоленовой,арахидиновой),которыевыполняютисключительноважнуюрольвобменныхпроцесах,составляютпостоянные структурныеэлементыклеточныхмембран(мембранныелипиды)и являются предшественниками тканевых гормонов – простогландинов. В состав растительных эмульгирующих жиров входят жирорастворимые витамины А, Д, Е, К. Жировые эмульсии в настоящее время рассматриваются как источники эссенциальных липидов для организма и незаменимые компоненты парентерального питания.

Размер частиц диспергированного масла в эмульсиях во много разменьшедиаметраэритроцитов(7–8мкм).Основнаямассачастиц в жировых эмульсиях имеет размер 0,5–1,0 мкм, т. е. соответствует размерам хиломикронов крови. Эмульсии для парентерального питания можно отнести к лекарственным формам третьего поколения, таккакмасломожетинкорпорироватьвсебялипофильныевещества, темсамымсоздавая«микрорезервуары»,содержащиелекарственные вещества.Длястабилизациижировыхэмульсийвихсоставывводят ПАВ,которыеобразуютвокругжировыхмикрокапельмолекулярные слои,ориентированныегидрофобными(липофильными)радикалами к жиру и гидрофильными к водной фазе. Так создаются структуры, известные под названием липосом.

Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфолипиды (ФЛ), выделенные из яичного желтка, мозга крупного ро-

177

гатого скота, подсолнечника, сои. Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава эмульсии и концентрации нейтральных липидов:фосфатидилхолин,сфингомиелин,фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин. Фосфолипиды практически не проявляют фармакологического действия, но являются полезными для организма фосфорсодержащими энергетическими соединениями. Выполняя функцию стабилизатора, они являются одновременно и нужными веществами для ослабленного организма больного.

Обязательным условием является отсутствие в составе эмульгаторов веществ с высокой гемолитической активностью, которые образуют малоактивный комплекс с протромбином, что в свою очередь приводит к снижению скорости взаимодействия активной протромбиназы с протромбином и, следовательно, к замедленному образованию продукта активации – тромбина. Активность тромбина снижается, а это приводит к замедлению воздействия тромбина с фибриногеном и замедлению образования мономерного фибрина.

Оптимальныйразмерчастицэмульсийдляпарентеральногопитания (не более 0,8–1 мкм) получают с помощью методов механическогоиультразвуковогодиспергирования.Сложнымвопросомтехнологииполученияжировыхэмульсийявляетсяихстерилизация(кроме эмульсий, полученных методом ультразвукового диспергирования).Внастоящеевремяосновнымспособомстерилизацииявляется термическаяобработка,однакоэтоприводиткокислениюфосфолипидовитриглициридов,чтоснижаетустойчивостьжировыхэмульсий при хранении. Более прогрессивным методом стерилизации является ультрафильтрация через различные мембранные фильтры.

Кнастоящемувремениопределяетсядовольнооднотипный,не тольковкачественном,ноивколичественномотношении,составжировыхэмульсийдляпарентеральногопитания:фракционированное испециальноочищенноерастительноемасло(соевое,подсолнечное, оливковое и др.) – 10–20 %; фракционированные фосфолипиды (соевые, яичные) – 1,2 %; углеводная добавка для обеспечения изотоничности(глицерин,ксилит,сорбит)иводадляинъекций(табл.19). В эмульсии вводят также токоферолы и метионин для достижения антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира.

178

Энергетическаяценностьодногофлаконавсехжировыхэмульсийсоставляет1000ккал.Поэтомуихиспользованиепредусматриваетсявпослеоперационныйпериод,призаболеванияхпищеварительного тракта, в случае бессознательных состояний, при голодании.

Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие различные лекарственные вещества, способные доставлять препараты в определенные органы и ткани – «ультраэмульсии». Они способны проходить через гематоэнцефалический барьер, избирательно накапливаться в глиобластоме и саркоме (например, жирорастворимый цитостатик), с их помощью можно доставлять в ткани транквилизаторы, витамины и другие лекарственные вещества.

Разработка и приготовление жировых эмульсий для парентерального питания, отличающихся сверхвысокой дисперсностью, сохраняющихсягодами,нетоксичных,апирогенных,пригодныхдля внутривенноговведениявбольшихдозах(до200гжиравсуткидля взрослогочеловека)представляетвесьмасложнуюиответственную задачу. Жировые эмульсии для парентерального питания – самые сложные по своей физико-химической природе препараты в трансфузиологии.

179

В то же время нельзя не учитывать, что ввиду своих физикохимических особенностей эти препараты весьма уязвимы к всевозможным неблагоприятным воздействиям (длительное хранение при комнатной температуре, замерзание, частые взбалтывания, воздействие солнечного света и т. п.), которые могут привести к нарушению их стабильности и накоплению продуктов окисления

– перекисей, альдегидов, кетонов, что отрицательно отражается на их безвредности.

Качество жировых эмульсий для парентерального питания определяется по следующим показателям:

–органолептические;

–стабильность эмульсии (методом центрифугирования);

–диаметр микрочастиц масла;

–рН эмульсии;

–стерильность;

–общая токсичность;

–пирогенность.

Антигемолитические эмульсии. Исследования фосфатиди-

лэтаноламина (ФЭ) яичного желтка показали, что он способен задерживать гемолиз эритроцитов. Создание на его основе липидной эмульсии позволяет предотвратить специфический иммунный гемолиз эритроцитов. Однако созданные до настоящего времени препараты задерживают гемолиз лишь на 40–60 %. Максимально высоким эффектом обладают препараты, содержащие не менее 60–65 % фосфатидилэтаноламина. Жировые эмульсии, созданные на его основе укрепляют мембрану эритроцитов, инактивируют комплемент сыворотки крови и задерживают гемолиз на 95–100 %. Одним из препаратов этой группы жировых эмульсий является «Аминофосфатид», который содержит до 3 % фосфолипидов, среди которых:60–65%фосфатидилэтаноламина,20–30%фосфатидилхо- лина, 10–20 % сфингомиелина и цереброзид. Препарат апирогенен, безвредениприменяетсявнутривенноприлечениигемолитических явлений различной этиологии.

Эмульсии для кровезамещения. Широкое распространение по-

лучили эмульсии на основе фторуглеродных соединений, предназначенныедляпереносакислородаворганизме.Рольстабилизаторав нихвыполняютфосфолипиды,выделенныеизразличныхприродных

180