Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

В корпусе (1) укреплена емкость с расположенным внутри нее ложнымдном(4)инижнимспускомсклапаном(6)длявыходавприемныйбак(7).Кассетусампулами(3)капиллярамивнизустанавливаютвнутрьаппаратанаупоры,крышкузакрывают,создаютвакуум. Клапан (6) закрывают, в емкость подают раствор по трубопроводу (10) и создают расчетное разрежение, соответствующее требуемому объему наполнения. После наполнения ампул вакуум гасят подачей стерильногофильтрованноговоздуха.Оставшийсявемкостираствор сливается в бак (7) для регенерации.

Наполнениерастворалегкоокисляющихсявеществпроводится попринципугазовойзащиты.Инертнымгазомнасыщаетсяраствор, он же вместо воздуха подается внутрь аппарата после создания вакуума.

Пароконденсационный способ наполнения основан на том,

что ампулы, наполненные паром, опускаются в ванночки-дозаторы, содержащие точно отмеренный объем раствора, капиллярами вниз, засчетконденсациипаравнутриампулысоздаетсявакуум,ираствор наполняетих.Способперспективен,нопоканенашелпрактического применения.

После заполнения ампул в капиллярах остается раствор, который можно удалить разными способами: отсасыванием под вакуумом в аппарате с ампулами, расположенными в лотке капиллярами вверх. В этом случае капилляры загрязняются раствором, а после запайки – продуктами его сгорания. Ампулы в положении капиллярами вверх обрабатываются струей пара или душируются водой апирогенной. Раствор смывается конденсатом или струйками воды. Наиболее широко применяется способ продавливания стерильным воздухомилиинертнымгазом(рис.40).ПолуавтоматАП-5М2имеет емкость с нижним сливом. Работа осуществляется автоматически. В емкость помещается кассета с ампулами капиллярами вверх, крышка закрывается, и в аппарат подается сжатый фильтрованный воздух или инертный газ, раствор продавливается внутрь ампулы. Давление гасится вакуумом. Способ высокопроизводителен – до 50 тыс. ампул в ч. Точность дозирования невысокая – ± 15 %. Капилляры загрязняются раствором.

Шприцевой способ (рис. 41) осуществляется с помощью поршневого дозатора (3). Несколько полых игл опускаются внутрь

121

Рис. 40. Принцип работы полуавтомата для продавливания раствора из капилляров:

1 – корпус;

2 – стойка;

3 – камера;

4 – лоток с ампулами;

5 – крышка; 6, 7, 8, 9 – подъемное устройство;

10 – электродвигатель;

11 – уплотнитель;

12 – подача фильтрованного сжатого воздуха; 13 – манометр

Рис. 41. Принцип шприцевого наполнения ампул:

1 – ампулы; 2 – поршевой дозатор; 3 – фильтр; 4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения ампул;

6 – транспортер

122

ампул, расположенных на конвейере (6), происходит их наполнение заданнымобъемомраствора,длялегкоокисляющихся–попринципу газовой защиты. Вначале в погруженную в ампулу иглу подается инертныйгазитакимобразомизампулывытесняетсявоздух,затем наливается раствор, вновь струя инертного газа – и ампулы тотчас поступают на запайку. Точность дозирования этим методом высокая – + 2 %; капилляры не загрязняются, особенно это важно для густых и вязких растворов. Недостатком является малая производительность, которая составляет до l0 тыс. ампул в ч.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии, и в сосудах до 50 мл объем замеряется калибровочным шприцем, 50 мл и более – калибровочными цилиндрами при 20 ± 2 °С. Объем раствора после вытеснения воздухаинаполненияиглыиобъемвмерномцилиндренедолжныбыть меньше номинального.

ЗАПАЙКА АМПУЛ И ПРОВЕРКА ЕЕ КАЧЕСТВА

Осуществляетсяспомощьюгазовыхгорелоктремяспособами: а) оплавлением кончиков капилляров; б) их оттяжкой; в) электрическим нагревом (рис. 42).

Автомат для наполнения и запайки ампул типа 541 осуществляет наполнение шприцевым методом с помощью мембранных дозаторов. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелки разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся ее часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

Запайка нагревом с помощью электрического сопротивления проводитсядляампулсогне-ивзрывоопаснымирастворами.Капил- ляр вводят снизу в электрический нихромовый нагреватель, стекло размягчается, капилляр оттягивается и оплавляется. В некоторых случаях, когда нельзя запаивать термическим способом, ампулы укупоривают пластмассой, например, поливинилбутиролом.

Возможнаукупоркапластмассой.Ампулыдлявакуумирования изпитателяпопадаютвячейкинепрерывновращающегосябарабана ичереззолотникпопеременносоединяютсясвакуумнойсистемой–

123

Рис. 42. Устройство полуавтомата АП-6М для запайки и укладывания ампул: 1 – корпус; 2 – укладчик ампул в кассеты; 3 – направляющая; 4 – бункер; 5 – ороситель; 6 – ванна, 7 – щиток; 8 – транспортерная лента; 9 – шкивы; 10 – горелка; 11 – панель управления

происходит откачивание воздуха и подача инертного газа. Барабан сопряжен с вращающимся ротором для запайки ампул. Из ячейки барабана ампулы переходят в гнезда ротора и направляются к горелке,капиллярыоплавляютсяинаправляютсявкассеты.Интервал после заполнения инертным газом очень короткий, поэтому внутри ампулы при запайке сохраняется большой процент инертного газа.

Контроль качества запайки проходят все ампулы. Применяются три метода:

1)ампулынакассетахпомещаютсявкамерукапиллярамивниз. Из камеры откачивают воздух и создают разрежение. Из плохо запаянных ампул раствор выливается полностью или частично. Это обнаруживается визуально, и такие ампулы направляются на регенерацию раствора;

2)метод предлагается ГФ XI для контроля качества герметизации ампул и флаконов с медицинскими иммунобиологическими препаратами, но он пригоден и для многих обычных растворов. Ампулы в кассетах помещают в емкость с подкрашенной водой, например, метиленовым синим, полностью погружают и на 20–25 мин создают давление 100 ± 20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с попавшим подкрашенным раствором бракуют;

124

3) следующий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20–50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Так, при 4999,575–99991,5 Н/м2 свечения нет, при 999,915–4999,575 Н/м2 наблюдается фиолетовое и т. д. Определение проводится при 20 °С. Диапазон измерений от 10 до 100 кПа.

Для повышения качества конечного продукта эксплуатируется автоматическая линия 3060–00–00 ПС. Она выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку, сушку, охлаждение ампул,заполнениераствором,продавливаниеегоизкапилляров,заполнение ампул инертным газом, промывку капилляров и запайку. Все операциивыполняютсяпоследовательно.Налиниюампулыподаются вкассетахипотранспортеру–изоднойсекциивдругую.Наружная мойка производится погружением ампул капиллярами вниз в воду, котораяинтенсивноперемешиваетсяактиваторами,затемсливается, ее капельки удаляются из капилляров вакуумом. Внутренняя мойка – турбовакуумная с озвучиванием сверху в обессоленной воде при 40–50 °С, многократно повторяющаяся далее с нижним озвучиванием, ополаскиванием водой дистиллированной (40–50 °С) путем нескольких гидроударов. Сушка при 300–400 °С термовакуумным способом, т. е. созданием вакуума после достижения указанной температуры. Ампулы охлаждаются фильтрованным воздухом, наполняются вакуумным способом. Весь узел облучается бактерицидными лампами. Кассета перевертывается на 180° капиллярами вверхирастворвкапиллярепродавливаетсясжатымфильтрованным воздухом. Затем создается вакуум, и в емкость подается инертный газ, операция повторяется несколько раз, чтобы вытеснить воздух. Передзапаиваниемкапиллярыобдуваютсяпаровойсмесью,кассета погружается в воду так, чтобы капилляры выступали над водой на 5–7 мм, запайка осуществляется многосекционной горелкой. Время отоднойоперациидодругойминимально.Контактасокружающим воздухом нет, так как в линию постоянно подается фильтрованный воздух, создается подпор и загрязнения из воздуха устраняются. Способперспективен.Недостаткамилинииявляютсянеобходимость поддерживать точный режим работы всех коммуникаций и сложностьобслуживания.Запаянныеампулыподаютсянастерилизацию.

125

3.5 СТЕРИЛИЗАЦИЯ АМПУЛИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ

ТЕПЛОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Ампулыифлаконысрастворомстерилизуютвзаводскихусловиях насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 + 0,02 мПа (температура 120 ± 2 °С) или 0,2 ± 0 02 мПа (132 ± 2 °С) в паровых стерилизаторах типа АП-7, АП-18. Стерилизатор имеет две двери (рис. 43), через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую – выгрузка простерилизованной (2).

Корпус стерилизатора прогревается «глухим» паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Затем в стерилизационную камеру(4)длявытеснениявоздухаподается«острый»пар(8).Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, типа прибора Бабенкова, с помощью которой непрерывнонаконтрольнойлентезаписываютсядавлениеивремя.Кроме этоговчетыреразныеточкикамерыпередстерилизациейпомещают термометры и регистрируют их показания. ГФ для контроля за режимом стерилизации предлагает применять вещества с известной температуройплавления,например,кислотубензойную–122–124,5; сахарозу – 180, динитрофенилгидразин – 195 °С. Стерилизаторы

Рис. 43. Устройство парового стерилизатора АП-7:

1 – корпус; 2 – крышка; 3 – теплоизоляция;

4– стерилизационная камера; 5 – клапан предохранительный; 6 – пульт управления; 7 – полка; 8 – подача «острого пара»

126

оснащаются предохранительными клапанами (5). Условия стерилизации готовой продукции указаны в регламентах и нормативнотехнической документации.

В ампульном производстве используется метод воздушной стерилизации при температуре 180 или 200 °С. Лучшими являются стерилизаторы с ламинарным потоком стерильного воздуха, нагретого до требуемой температуры, что улучшает создание равномерного температурного поля и устраняет загрязнения окалиной от обогреваемых стенок и из воздуха в момент выгрузки.

Контрользапроведениемтермической(паровой)стерилизации проводят, используя Bacillus stearothermophillus и Bacillus subtillis,

имеющие наибольшую термостойкость, а также вещества, изменяющие свой цвет или физическое состояние при определенной температуре (термоиндикаторы) (табл. 12, 13).

Таблица 13

Число контролируемых точек и закладываемых индикаторов в паровых стерилизаторах

СТЕРИЛИЗАЦИЯ ФИЛЬТРОВАНИЕМ

Эффект достигается при применении мембранных и других фильтров с размером пор 0,22 и 0,3 мкм. Для этой цели выпускаются фильтры «Владипор» из ацетатцеллюлозы марки МФА-0,2 и МФА-0,3 с размерами пор соответственно 0,2 и 0,3 мкм. Перед работой фильтры промывают в одном из растворителей, указанных в паспорте, и стерилизуют. ГФ рекомендует стерилизовать фильтры диаметром 13 и 25 мм при температуре 120 ± 2 °С – 15 мин; 47, 50, 90 и 142 мм при температуре 120 ± 2 °С – 30 мин; 293 мм – 45 мин в специальных стерилизационных коробках или упакованными в два слоя бязи и пергамента.

128

РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Длябактерицидногоэффектадостаточноот15до25кГр.Верхний предел необходим для инактивации спор. Источниками ионизирующих излучений служат: долгоживущие изотопы 60Со27, 137Cs55, ускорители электронов прямого действия и линейные ускорители электронов. В настоящее время накоплен большой опыт применения этого метода, характеризующегося высокой технологичностью, универсальностью, возможностью создания любых параметров стерилизации, простотой контроля эффективности стерилизации. Его ограничением считалось то, что при облучении многие вещества подвергаются разрушению, а в воде накапливаются продукты разложения, например, водорода пероксид. Для предотвращения этого процесса предлагается введение стабилизирующих добавок, выполняющих роль акцепторов продуктов радиолиза. Следующий способ программированной криорадиационной стерилизации – основан на том, что раствор предварительно замораживают и облучают. В этом случае отрицательный эффект минимальный. Возможно снижение стерилизующих доз при выдерживании в течение 0,5–3 мес и повторной стерилизации в малой дозе. Таким образом, вместо 10–25 кГр можно простерилизовать дозой 2,5–6 кГр.

ГАЗОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Применяется для термолабильных веществ. Объекты могут стерилизоваться в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят смесь этилена оксида и углерода диоксида в соотношении 9 : 1. Время стерилизации – 4–6 ч при температуре 43–45 °С под давлением 196133 Н/м2. После стерилизации этилен оксид удаляют продуванием стерильного воздуха или азота

втечение 14 дней или вакуумируют. Этиленоксид взаимодействует сионамихлорасобразованиемядовитоговещества–2-хлорэтанола,

вприсутствии воды – гликоля. Поэтому перед применением должно тщательно изучаться возможное химическое взаимодействие.

129

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПРОДУКЦИИ И БРАКЕРАЖ

ГЕРМЕТИЧНОСТЬ

После запайки и стерилизации ампулы из парового стерилизатора тотчас помещаются в раствор метиленовой сини комнатной температуры.Онибыстроохлаждаются,внутриконденсируетсяпар иобразуетсяразрежение.Есливампулахимеютсятрещины,внутрь засасываетсякраситель,иихлегкоотбраковывать.Дляобнаружения оченьмелкихтрещинпредлагаетсяэтуоперациюпроводитьвстерилизаторе АП-18М, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленовой сини или другого красителя и создают избыточное давление пара. В этом случае перепад давлений значительно больше, контроль чувствительнее. Раствор красителя сливают из камеры,иампулывизуальноотбраковывают.Ихмоюттеплойводой с моющим средством для удаления гидрофобных веществ и загрязнений,мешающихкачественномунанесениюнадписи(маркировке).

Ампулы, заполненные масляным раствором, после стерилизации опускают в мыльный раствор. После охлаждения в ампуле создаетсянекотороеразрежение,имыльныйрастворпроникаетвнегерметичнуюампулу.Привстряхиваниивампулеобразуетсяэмульсия.

Ампулы помещают в камеру, герметично закрывают и создают разрежение. При этом из негерметично запаянной ампулы раствор вытекает.

КОНТРОЛЬ НА МЕХАНИЧЕСКИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ

От каждой серии готового продукта отбирается выборка с учетом объема раствора (табл. 14).

КонтрольпроводитсявпомещенияхклассачистотыА.Подсчет количества частиц проводится несколькими методами.

Визуальный. Первичному внутрицеховому контролю подлежат 100 % ампул, флаконов, бутылок, упаковок с инъекционными препаратами, приготовленными в асептических условиях или прошедшими стадию стерилизации, перед маркировкой и упаковкой. Вторичный и третичный контроль осуществляют просмотрщики цеха или участка. Номер просмотрщика вкладывается в упаковку продукции.Длявторичногоконтроляоткаждойпартии,прошедшей первичныйконтроль,отбираетсясредняяпроба–5%от2000ампул или флаконов и 250 штук от всех других партий. При обнаружении

130