Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на шесть видов.

1.Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходное сырье для их получения – эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относятся их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченнаятермостойкость.Дляфильтрациирастворов,приготовленных на органических растворителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчивостью в органических средах.

2.Мембранные фильтры из синтетических полимеров. По-

пулярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточноймеханическойпрочностью,эластичностью,термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах.

Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазоинверсным методом из раствора полимера или методом контролируемоговытягивания,заключающемсявравномерномрастягивании во всех направлениях непористой полимерной пленки, например, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из синтетическихполимеровширокоиспользуютсядляпроизводствапатронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей перегородкой. Изготавливают такие мембраны различных модификаций, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых обектов.

Фирма«Millipore»выпускаетмембраныизполивинилидендифторидакаксгидрофобными,такисгидрофильнымисвойствами,что позволяет использовать их для фильтрации воды, водных растворов и органических сред. Фирмой «Расе» выпускаются двухслойные мембраныизполиамида,обладающиетакимуникальнымсвойством, какприродныйэлектрокинетическийпотенциал,величинакоторого зависит от рН среды. Положительный заряд мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц.

К этой группе относятся так называемые трековые мембраны, получаемые облучением непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ионами или осколками деления с последующим химическим травлением треков. Ядерные фильтры имеют равномерно

111

распределенные на их поверхности цилиндрические поры. Для того чтобыпредотвратитьвозможностьслияниядвухсоседнихпор,фирма «Nuclepore» выпускает мембраны, поры которых расположены под углом 34° друг к другу.

Общеизвестно, что скорость течения вязкой жидкости через капилляр обратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра.

ЯдерныефильтрыразрешеныМинистерствомздравоохранения РФ для использования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин.

3.Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимерных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они приближаютсякглубиннымволокнистымфильтрам.Ихнебольшая толщина(–20мкм),ксожалению,необеспечиваеттребуемойэффек- тивности фильтрации по показателю «стерильность».

Котносительноновомутипумикрофильтровпринадлежатмембраны, изготавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые в таких системах фильтровальные элементы представляют собой пучки параллельно уложенных и смонтированных в торцевых фланцах пористых капилляров размером от 0,1 до 0,45 мкм, что примерно в дваразапревышаеттолщинуобычныхмембран.Приэтомфильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм в 2–4 раза больше поверхности традиционных гофрированных фильтр-патронов. Полые волокна получают продавливанием расплава или раствора полимера через насадку определенной формы. Данный тип микрофильтров можетбытьвесьмаперспективнымдлястерилизующейфильтрации, однако он требует дополнительного исследования.

4.Наиболее распространенными являются так называемые

пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствора

или расплава полимера методами сухого, мокрого или смешанного формования. Применяя метод сухого формования растворитель удаляютиспарением,мокрогоформования–используютосадитель, при смешанном – частичное испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя

112

низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой пористостью.

Наиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа считают различные производные целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен.

Мембраны глубинного типа почти в 10 раз толще сетчатых, поэтому количество адсорбированной ими жидкости будет больше. Преимущество данного фильтра – более низкая скорость забивания и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых мембран. Мембраныэтоготипавыпускаютсяпрактическивсемифирмами,занимающимисяразработкойипроизводствоммембранныхфильтров.

5.Композитныекерамическиемембраны,получаемыеметодом порошковойметаллургии.Керамическиемембранытакоготипа,как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1мкмспорамиот10до0,1мкм.Керамическиемембраныустойчивы в органических и водных средах при различных значениях рН, температур, при перепаде давления, возможна их регенерация. Однако получениестерильныхфильтратовограниченоиз-замалойтолщины селективного слоя.

6.Металлическиемембранныефильтры.Книмотносятсямем-

браны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимуществоданныхмембран–ихбактериостатическоедействие. Серебряные мембраны дорогостоящи, поэтому их применяют в исключительных случаях.

Общийнедостатоквсехмембранныхфильтров–ихбыстроеза- грязнение микроорганизмами и, вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышенияэффективностифильтрования:флоккуляциямикрочастиц;применениеультразвука;использованиепрефильтровифильтровсанизотропной структурой.

Флоккуляциямикрочастицпроисходитблагодаряприсутствию электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флоккулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме того,

113

концентрационный слой, образованный из них, способен задерживатьчастицыменьшихразмеров,чемсамифлоккулы.Подобноевзаимодействие происходит между противоположно заряженными частицами и материалом мембраны.

С применением ультразвука разрушается концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом ее производительность и эффективность процесса очистки снижаются незначительно.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор считают использование префильтра – серии последовательно расположенныхмембранспостепенноуменьшающимисяразмерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженногослоянадповерхностьюфильтра.Дляэтойцелипредложено использовать полистирольные или стеклянные шарики диаметром 0,3–0,7мм,приэтомпроницаемостьфильтратавозрастаетвдвараза.

Дляповышенияэффективностифильтрованияпомимопрефильтровиспользуютсяфильтрысанизотропнойструктурой,создающие псевдоожиженный слой или тангенциальный поток у поверхности фильтра, флокуляцию микрочастиц или воздействуя ультразвуком. Припроведениистерилизующейфильтрациипроводятфильтрование поддавлением,котороепозволяетпредотвратитьвнутренниеподтеки, повысить производительность, направить стерильный продукт в приемную посуду, проводить проверку целостности системы методом «точки пузырька», а также предотвратить возможность вспенивания растворов и испарение растворителей.

Сравнение методов глубинной и мембранной фильтрации приведено в табл. 11.

Таблица 11

Сравнение методов мембранной и глубинной фильтрации

114

Мембранныефильтрыввидепластинокиспользоватьнерационально, поэтому им придают гофрированную форму и складывают в виде патрона (фильтр-патрон) (рис. 34 ).

Фильтр-патроны или дисковые мембраны вставляют в фильтродержатель (рис. 35). Перед фильтрованием их стерилизуют насыщеннымводянымпаром120°Силигорячимвоздухомпри180°С. Время стерилизации определяется материалом мембраны.

Рис. 34. Фильтр-патроны, общий вид

Рис. 35. Фильтродержатели

115

КОНСТРУКЦИИ ФИЛЬТРУЮЩИХ УСТАНОВОК, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ПРОИЗВОДСТВЕ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Фильтр ХНИХФИ (рис. 36) состоит из корпуса и перфорированной катушки-трубы, на которую наматывается до 208 м марли, свернутой в виде слабого жгута.

Рис. 36. Фильтр ХНИХФИ:

1 – корпус;

2 – перфорированная трубка; 3, 8 – ограничители; 4, 5, 7 – патрубки;

6 – фильтрующий материал

Принамоткеполосымарлевогожгутадолжныплотноприлегать друг к другу до получения требуемой толщины фильтрующего слоя (40–50 мм). Фильтруемая жидкость поступает в патрубок и через слой фильтрующего материала проходит внутрь катушки-трубы, откуда удаляется через патрубок. Слой марли задерживает частицы размером 10 мкм. Для задержания частиц размером 5–7 мкм в качествефильтрующегоматериаламогутиспользоватьсясинтетические волокнанаосновеполивинилхлорида,фторопласта,полипропилена.

Особенность данного фильтра – направление потока фильтрации. Фильтруемая жидкость проходит через фильтрующий слой не перпендикулярно,аподуглом,чтоувеличиваетпутьрастворачерез фильтр и значительно улучшает качество фильтрата.

В заводских условиях предварительную фильтрацию больших объемов инъекционных растворов осуществляют на установках ХНИХФИ, которые последовательно содержат два или несколько фильтров ХНИХФИ и работают под постоянным давлением столба жидкости (не менее 1 м).

Регенерацию фильтрующего слоя проводят острым паром в течение 20–30 мин, а затем промывают горячей водой.

116

Среди префильтров, работающих под давлением и вакуумированием, используются друк- и нутч-фильтры. Принцип работы и устройство нутч-фильтра подобны фильтру «грибок» – простейшей конструкции, применяемой для фильтрации небольших объемов инъекционных растворов.

Внастоящеевремяэтифильтрующиеустановкииспользуютдля предварительной очистки. Окончательную фильтрацию проводят с помощью стерильного фильтрования.

Бактериальныефильтры–керамическиесвечи,имеющиевид цилиндровизнеглазированногофарфора,открытыхсодногоконца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5–7 мкм.

Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо, наоборот, жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронки Бюхнера).

Для предварительного фильтрования применяются фильтры Ф1, и Ф2 (размер пор 4,5–7 и 2,5–4,5 мкм соответственно); для стерилизации – Ф11 (0,9 мкм), который задерживает микроорганизмы и бактериальные споры. В связи с «прорастанием» фильтров (засасываниемикроорганизмоввнутрьсвечи)необходимаихпериодическая очисткапрокаливаниемсодновременнойстерилизациейсухимпаром при температуре 160–170 °С в течение 1 ч.

Стеклянные фильтры представляют собой пластинки, сваренныеизстеклянныхзерен.Фильтрысбольшейвеличинойпориспользуютсядляпредварительнойфильтрации.Стеклянныйфильтр№5с размером пор 0,7–1,5 мкм, работающий под вакуумом, применяется для стерильной фильтрации.

К группе бактериальных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца, а из отечественных – фильтр Сальникова (рис. 37). Фильтрующей перегородкой служат асбестовые пластинки диаметром 300 мм.

Более совершенным устройством для определения количества частиц в растворах служат приборы, работа которых основана на

117

Рис. 37. Фильтр Сальникова:

1, 2 – крышка; 3 – рама; 4 – сетка;

5, 7 – штуцер; 6 – шпилька; 8 – гайка

кондуктометрическом и фотоэлектрическом методах регистрации частиц.

Модуль фильтрации (рис. 38) предназначен для очистки жидкого лекарственного средства от механических и бактериальных загрязнений, накопления очищенного лекарственного средства и его подачи и на линии дозированного розлива и укупорки. Использование этого модуля позволяет свести к минимуму возможность контаминации фармацевтической продукции.

Блок накопления–раздачи лекарственного средства представляет собой емкость (1) с входным (3) и выходным штуцерами (снизу емкости),дыхательнымотверстиемсфильтром(2)иавтоматической системой поддержания верхнего и нижнего уровней жидкости в емкости.

Рис. 38. Схема модуля фильтрации:

1 – расходная ёмкость; 2 – дыхательный фильтр; 3 – входной штуцер с пневмоклапаном; 4 – насос; 5 – фильтры; 6 – блок управления; 7 – каркас; 8 – реактор

118

Управление модулем фильтрации осуществляется с блока управления, расположенного на каркасе блока фильтрации. Во входной штуцер электронасоса поступает лекарственное средство, которое далее подается электронасосом в блок фильтрации. После последовательного прохождения трех ступеней фильтрации (соответственно 5; 0,65 и 0,2 мкм) лекарственное средство поступает в блок накопления – раздачи, из которого по магистрали подается на следующую операцию дозированного розлива.

Модуль фильтрации работает автоматически. При этом обеспечивается поддержание оптимального уровня заполнения накопительно-раздаточной емкости (за счет применения датчиков верхнего и нижнего уровней жидкости). Для обеспечения постоян- ногодавления(выравниваниядавлениявнакопительно-раздаточной емкости при изменении уровня фильтрата в ней) в накопительнораздаточной емкости предусмотрено дыхательное отверстие с фильтрующим элементом тонкой очистки воздуха (0,2 мкм). Это обеспечивает стерильность раствора в накопительно-раздаточной емкости во время очистки лекарственного средства.

АМПУЛИРОВАНИЕ

Процесс ампулирования состоит из следующих операций: наполнение ампул раствором, запайка ампул и проверка их качества, стерилизация ампулированных растворов, бракераж ампулированных растворов, маркировка и упаковка.

119

НАПОЛНЕНИЕ АМПУЛ РАСТВОРОМ

Проводится в помещениях класса чистоты А с соблюдением всехправиласептики.Фактическийобъемнаполненияампулдолжен бытьбольшеноминального,чтобыобеспечитьнужнуюдозупринаполнениишприца.Нормызаполненияампулпредставленывтабл.12.

Наполнение осуществляется тремя способами: вакуумным, пароконденсационным и шприцевым.

Вакуумный способ. Конструкция аппаратов аналогична конструкции вакууммоечных, отличающихся тем, что они обеспечивают продвижение только ламинарного потока раствора в ампулы. ПринципработыполуавтомататипаАП-4М2представленнарис.39.

Рис. 39. Принцип работы аппарата модели АП-4М2 для наполнения ампул:

1 – корпус аппарата; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска;

7 – бак для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуум-манометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуум-манометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод

120