Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Продолжение таблицы

Физические методы стабилизации ампулированных растворов:

–дополнительная (специальная) очистка исходных веществ или растворителей;

–покрытие внутренней поверхности ампул химически стойкими пленками;

–использование оптимальных методов и режимов стерилиза-

ции;

–изготовление лекарственных препаратов в виде стерильных порошков или таблеток, из которых готовятся инъекционные растворы;

–предварительноесвязывание(удаление)кислородаврастворителях;

–ампулирование с применением газовой защиты.

Принцип ампулирования растворов в среде инертных га-

зов. В газовом пространстве и в растворе содержится достаточное количество кислорода, способствующее окислению растворов лекарственного вещества. Для получения стабильных растворов необходимо в ампуле максимально заменить воздух на инертный газ и удалить кислород из раствора. При этом раствор предварительно насыщаетсягазом,ампулынепосредственнопередзаполнениемизапайкойпродуваютсяинертнымгазом:углекислым,азотом,аргоном.

101

Стабилизация растворов глюкозы. Инъекционные растворы глюкозы при стерилизации, особенно в щелочном стекле, подвергаютсяокислениюикарамелизациисизменениемцветараствора.При выборестабилизаторадляраствораглюкозынеобходимоучитывать полифункциональныйхарактерэтоговещества.Глюкозанеустойчива вщелочнойсреде:подвлияниемкислородаобразуютсяоксикислоты иоксиметилфурфурол.Ноонанеустойчиваивкислойсреде–образу- ютсяД-глюконоваякислотаиеелактоны.Врезультатеихокисления образуется5-оксиметилфурфурол,вызываяпожелтениераствора,что связано с дальнейшей карамелизацией. Растворы глюкозы, согласно НТД, стабилизируют реактивом Вейбеля:

СтабилизаторВейбелядобавляюткрастворамглюкозывколичестве 5 % объема, независимо от ее концентрации.

Введение кислоты хлористоводородной предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводороднойкислотойсоздаетбуфернуюсистемудляглюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной средах.

Стабилизация растворов аскорбиновой кислоты. К легкоо-

кисляющимсявеществамотноситсяаскорбиноваякислота,имеющая ендиольную группу с подвижными атомами кислорода.

При воздействии кислорода она переходит в 2,3-дикетогулоно- вую кислоту, лишенную С-витаминной активности.

В кислых растворах, при рН 1,0–4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обусловливает желтую окраску.

Для стабилизации применяют антиоксидант натрия метабисульфитавколичестве2,0гна1л5%раствораиампулируютвтоке углекислого газа.

Стерилизуют текучим паром при 100° С в течение 15 мин.

Стабилизация 5, 10 и 20 % растворов новокаина. Для стаби-

лизацииэтихрастворовнедостаточновведениякислотыхлороводо-

102

роднойдорН3,8–4,5,посколькувпроцессестерилизациипроисходит интенсивноеокисление.Поэтомуиспользуютантиоксиданты,атакже их комбинации по прописи:

Приготовление 5 % раствора новокаина для спинно-мозговой анестезииготовятасептическинацитратномбуферномрастворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5 % поливинола.

Стабилизация 10 и 20 % раствора натрия кофеин-бензоата дляинъекций.Натриякофеин-бензоат–соль,образованнаяслабой кислотойисильнымоснованием.Стабилизируют4мл0,1нраствора Na гидроксида на 1 л раствора рН 6,8–8,5.

Стабилизация 30 % раствора сульфацил-натрия для инъ-

екций. Стабилизируют 1 н раствором Na гидроксида до рН 7,5–8,5 метабисульфитом натрия (3 г на 1 л раствора).

Стабилизация10%суспензииметазида.Суспензиюметазида готовятвасептическихусловияхпутемдиспергированиявсреде0,5 % раствора КМЦ и консервируют 0,8 % хлорбутанолом.

Стабилизация 10 % раствора желатина для инъекций. Же-

латин – высокомолекулярное соединение белковой природы. Приготовление его существенно отличается от приготовления других растворов.

Желатинзаливаютводойдонабухания,плавятинейтрализуют 1 н раствором гидроокиси натрия. После охлаждения производят очистку раствора добавлением 3 % активированного угля и яичного взбитогобелка.Растворнагреваютдо105°С,отстаиваютидобавляютстабилизаторNaClизрасчета0,5%.Горячийрастворфильтруют через пластинчатые фильтры и разливают в ампулы. Стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 20 мин, затем быстро доводят температуру до 120 °С.

Натрияхлоридвводятсцельюнесколькопонизитьтемпературу плавления и застудневания желатина.

103

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОНСЕРВАНТОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ПРЕПАРАТОВ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Антимикробную стабильность лекарственных препаратов обеспечивают асептические условия приготовления препарата и последующая стерилизация. Одной из причин микробной контаминациипрепаратоввпроцессепроизводстваилиприменения,которая может привести к снижению терапевтического эффекта препаратов или развитию у больного различного рода заболеваний, является отсутствие консервантов. Консерванты – антимикробные вещества, используемые для консервации лекарств, обеспечивающие безопасность больного и необходимое качество лекарственного препарата.

Требования к консервантам:

–широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;

–хорошая растворимость;

–совместимость с большинством лекарственных и вспомогательных веществ, упаковочными материалами;

–стабильность в широком интервале рН и температуры среды в течение срока годности лекарственного препарата;

–отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственного препарата;

–отсутствие способности к образованию устойчивой формы микроорганизмов;

–фармакологическая индифферентность;

–отсутствие токсического, аллергизирующего и раздражающего действия на организм человека.

До настоящего времени не найдено еще ни одного химическогосоединения,полностьюотвечающегоэтимтребованиям.Каждый из применяемых консервантов имеет определенные ограничения, поэтому их используют в тех случаях, когда предотвратить контаминацию лекарственных средств другими способами невозможно.

В настоящее время принята следующая классификация консервантов (табл. 10):

1) неорганические соединения;

2) металлоорганические соединения; 3)органическиесоединения(спирты,фенолы,органическиекис-

лоты,соличетвертичныхаммониевыхсоединений,эфирныемасла).

104

Механизмывоздействияконсервантовнамикроорганизмыразличныиопределяютсяиххимическимстроением.Основнымрезультатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности,инактивациябелковойчастиклеточныхферментов.Взависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки либо замедление ее жизненных функций. Скорость и глубина превращений зависят как от физических (температура, концентрация, фазовое состояние, рН среды и т. д.), так и от химических факторов.

Немаловажное значение имеет способ фиксации консервантов биологическими средами или объектами, входящими в систему лекарственного средства, в частности, адсорбция на поверхности клетки, на молекулах органических веществ (например, крови) или намелкодисперсныхчастицахсуспензии.Вдвухпервыхслучаяхявлениеадсорбцииполезно,посколькупредставляетсобойначальный этап достижения антимикробного эффекта. В остальных случаях адсорбцияприводиткснижениюконцентрацииконсервантавлекарственном препарате, т. е. к ослаблению антимикробной активности.

Таблица 10

Консерванты в составе инъекционных растворов и глазных лекарственных форм

Спирты

105

Адсорбция консервантов элементами упаковки имеет место не только в процессе изготовления лекарств, но и при их хранении. Поэтому при определении эффективных для консервирования концентрации антимикробных веществ должен учитываться фактор потери их активности во времени.

Перспективным подходом к решению проблемы антимикробнойзащитылекарственныхпрепаратовследуетназватьприменение комбинации консервантов. Эффективным оказалось применение фенилэтилового спирта (0,4 %), ЭТДА (0,05 %) в сочетании с бензалкония хлоридом, хлоргексидина ацетатом, хлорбутолом; смеси бензалкония хлорида и хлоргексидина.

106

Чаще использование консервантов сочетают с другими методами стерилизации (газовой или стерильной фильтрацией) для приготовления в асептических условиях растворов, не требующих тепловой стерилизации.

ФИЛЬТРАЦИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Источники механических загрязнений инъекционных рас-

творов.Загрязнение инъекционных препаратов может происходить навсехстадияхпроизводства.Механическиевключениявинъекционном растворе могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергическихреакцийидругихпатологическихявлений.Вбольших объемах внутривенных вливаний могут содержаться механические включенияввидеволоконцеллюлозыичастицпластмасс:ихналичие служит причиной образования микротромбов в легких.

Введение в регламентирующие документы различных стран требований, ограничивающих количества невидимых невооруженным глазом механических частиц, является важным условием, обеспечивающим высокое качество инъекционного раствора.

Чистотаинъекционныхрастворовдостигаетсяфильтрованием. Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим ма-

териалам:

–максимальная защита раствора от контакта с воздухом;

–задержка частиц и микроорганизмов;

–высокая механическая прочность;

–не должны выделять волокна и механические включения;

–противодействиегидравлическимударам,постоянствофункциональных характеристик;

–физико-химическая инертность;

–термическая стойкость (выдерживать тепловую стерилиза-

цию).

Фильтровальныематериалыпередупотреблениемдолжныбыть обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Выбор фильтрующих перегородок обусловливается физикохимическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая способностьжидкойфазы,летучесть,вязкость,рНсредыидр.),кон-

107

центрацией и дисперсностью твердой фазы, требованиями к качеству фильтрата, масштабами производства и т. д.

Виды фильтрования

1.Грубое фильтрование (удаление частиц размером более

50 мкм).

2.Тонкое фильтрование (удаление частиц от 50 до 5 мкм).

3.Микрофильтрование(удалениечастицот5до0,02мкм–уда- ление микроорганизмов).

4.Ультрафильтрование – удаление молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы, высокомолекулярные соединения – размер от 0,1 до 0,001 мкм).

5.Гиперфильтрование (обратный осмос) – удаление молекул размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

Чаще применяется тонкое фильтрование в качестве основного или предшествующего микрофильтрации, при котором получают стерильный раствор. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и поверхност-

ные, или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы задерживаются на поверхности и в толще капиллярнопористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электрокинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотностиструктурыфильтра.Этотспособфильтрациицелесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1 %, так как постепенно происходит закупоривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Глубинныефильтры(рис.31,32)производятсяизволокнистого и зернистого материала; тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру: натурального происхождения – шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно; искусственные – ацетатное, акриловое, фторуглеродное волокна; стекло, металлическое и металлокерамическое волокно; нейлон,

108

капрон, лавсан. Часто используют бытовые и технические ткани: мадаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, целлюлозно-асбестовые ткани. Из зернистых материалов наиболеераспространеныдиатомит,перлит,активированныйуголь и др. Диатомит получают из кремнеземных панцирей водорослей- диатомей.Перлит–этостекловиднаягорнаяпородавулканического происхождения, используется для изготовления патронных фильтров. Зернистые материалы нашли применение для фильтрования труднофильтруемых жидкостей (биологические жидкости, раствор желатина для инъекций и т. д.).

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, не должны применяться для парентеральных растворов из-за возможности выделения вредных для организма и труднообнаруживаемых волокон.

Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задержание в порах микроорганизмов – к их размножению и загрязненности фильтрата, поэтому рекомендуется такие фильтры эксплуатировать не более 8 ч.

Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование происходит с образованием осадка на поверхности перегородки. Осадок образует дополнительный фильтрующий слой и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению

109

жидкости. Роль перегородки в этом случае состоит в механическом задержании частиц. К этой группе относятся мембранные фильтры

(рис. 33).

Рис. 33. Механизм задержания частиц мембранным фильтром

При мембранном, или ситовом, фильтровании все частицы крупнее пор фильтра задерживаются на поверхности. Мембранные фильтры изготавливаются из полимерных материалов. Для ситового фильтрования используют мембраны сетчатого типа, называемые ядерными, или капиллярно-пористыми. Такие мембраны производят из прочных полимерных материалов (поликарбонат, лавсан и др.), которые подвергают бомбардировке в ядерном реакторе. Толщина таких фильтрующих перегородок 5–10 мкм. Микропористые мембраны используются для очистки растворов, содержащих не более 0,1 % твердых частиц. Ситовой принцип мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации инъекционных растворов наиболее перспективным считают сочетание обоих типов фильтрующих сред или использованиесистемысерийнойфильтрации,когдафильтруемыйраствор последовательно проходит через несколько мембранных фильтров, имеющих прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранные перегородки должны применяться на заключительной стадии очистки, главным образом для освобождения от мелких частиц и микроорганизмов.

По способу получения мембраны классифицируют на ядерные (из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волокнистые.

110