Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

При использовании физико-химических методов растворы лекарственных и вспомогательных веществ пропускаются через колонки с активированным углем, целлюлозой, фильтры для мембранной фильтрации.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Технологияпроизводстваинъекционныхпрепаратоввключает как основные, так и вспомогательные процессы.

Изготовление инъекционных растворов проходит в несколько стадий:

–приготовление раствора;

–ампулирование;

–стерилизация;

–контроль качества;

–упаковка, маркировка.

Стадия приготовления раствора включает следующие операции:подготовкалекарственныхивспомогательныхвеществ,растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, полныйхимическийконтрольприготовленногораствора,фильтрование.

Изготовлениерастворовдляинъекцийпроводятвспециальных помещенияхАилиВклассачистотыссоблюдениемправиласептики. Водные,илиневязкие,растворыдляинъекцийпроизводятмассообъемнымметодом.Втехслучаях,когдаплотностьрастворителязначительноотличаетсяотплотностиводы,используютвесовойметод,при котором и лекарственное вещество, и растворитель берут по массе.

Растворение ведут в реакторах, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством (мешалками), системой коммуникации для подвода растворителя, слива готового продукта, ввода острого пара для стерилизации, средствами контроля. Рабочая поверхность реактороввыполненаизинертныхматериалов(нержавеющаясталь, эмаль, стекло). Растворение медленноили труднорастворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из операций могут быть исключены, например, изотонирование, стабилизация, введение консервантов.

91

ИЗОТОНИРОВАНИЕ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Изотоническими растворами являются растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинно-мозговой жидкости и т. д.). Осмотическое давление плазмы крови в норме держится на уровне 72,52x104Н/м2 (Па),или7,4атм.Растворысменьшимосмотическим давлением называются гипотоническими, с большим – гипертоническими.

При введении большого объема внутрисосудистых инъекций осмотическое давление жидкостей организма нарушается, так как клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускаютводуипрепятствуютпроникновениюмногихрастворенных внейвеществ.Всвязисэтим,есликлеткаснаружиокруженараствором с иным осмотическим давлением, чем давление внутри клетки, происходитдвижениеводывклеткуилиизклеткидовыравнивания концентрации, т. е. наблюдается явление осмоса.

Привведениивкровьгипертоническогораствора(Рр-ра>Рвну- триклетки)водавыходитизклетки,онаобезвоживается,вследствие чегонаступаетплазмолиз,прикоторомэритроцитысморщиваются.

При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки) жидкость переходит внутрь клетки до выравнивания концентрации. Клетка разбухает, ее оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс называют лизис, а для эритроцитов – гемолиз.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать:

–методом, основанным на законе Вант-Гоффа;

–криоскопическим методом, основанным на законе Рауля;

–методом эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ

При изготовлении и хранении лекарственных препаратов нередконаблюдаетсяизменениеихсвойств,протекающеесразличной скоростью и степенью проявления. Это связано с уменьшением содержания лекарственных веществ или снижением их фармако-

92

логической активности, изменением свойств лекарственных форм

ит.д.Подобныеизменениявлияютнасрокгодности(хранения)препаратов, который может колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы ферментов) до нескольких лет. Вопросам стабильности лекарственных средств в настоящее время уделяется большое внимание.

Протекающие в препаратах процессы подразделяют на физические, химические и биологические. Условность заключается в их взаимосвязи: химические превращения могут стать причиной изменения физических свойств, в то время как физические изменения становятся причиной нежелательных химических процессов. Биологические же процессы сопровождаются как химическими, так и физическими превращениями

Кфизическимпроцессам,протекающимпреимущественнопри хранении, следует отнести укрупнение частиц дисперсной фазы, расслаивание,изменениеконсистенции,испарение,сублимациюдр.

Химические процессы – гидролиз, омыление, окислительновосстановительные процессы, фотохимические и энзиматические превращения, реже наблюдаются полимеризация и изомеризация

идр.

Биологическиепроцессы,обусловленныежизнедеятельностью микроорганизмов,частоприводяткнежелательнымхимическимпревращениям действующих веществ, иногда – к изменению внешнего вида лекарственной формы.

Стабильность лекарственных препаратов зависит от многих факторов: температуры хранения, освещенности, состава окружающей атмосферы, способа приготовления, т. е. технологии производства лекарственной формы, вспомогательных веществ, вида лекарственнойформы,особенноееагрегатногосостояния,упаковкиидр.

Используемые в настоящее время методы стабилизации лекарственных средств – химический и физический – нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга.

Химические методы стабилизации. Стабилизация гомоген-

ных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения лекарственных веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию

93

лекарственного вещества. Такие соединения находятся в растворе в незначительных количествах либо переходят в раствор из упаковки (стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении.

Стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависитоткачестваисходныхрастворителейилекарственныхвеществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия кислорода в воде и растворах, рН растворов, температуры и времени стерилизации, наличияионовтяжелыхметаллов,условийхраненияпрепаратовидр.

Основнойпринципстабилизациипрепаратовпредусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изменению лекарственных веществ.

Наповерхностистеклаампулилифлаконовприконтактесводными инъекционными растворами во время хранения, и особенно при тепловой стерилизации, в зависимости от его марки и значения рНраствораможетпроисходитьпроцессвыщелачиванияилирастворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание – это выход из стекла преимущественнооксидовщелочныхищелочноземельныхметаллов благодарявысокойподвижностиионовэтихметалловпосравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причинеионнатриядажеприкомнатнойтемпературеможетзамещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионыщелочныхметалловлегкоперемещаютсяизвнутреннихслоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.

Оптимальнаяконцентрацияводородныхионоввинъекционных растворах – существенный стабилизирующий фактор. Она достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмотрены в нормативно-технической документации, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентеральных растворов, о чем будет изложено ниже.

Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химическиереакции,создаватьопределенныезначениярНрастворов,

94

повышатьрастворимостьлекарственныхвеществилиудерживатьих во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы лекарственных веществ.

Несмотрянамногообразиеичрезвычайнуюсложностьпроцессов,происходящихврастворах,лекарственныевещества,требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы:

1)растворы солей, образованных слабыми основаниями сильными кислотами;

2)растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами;

3)растворы легкоокисляющихся веществ.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СТАБИЛИЗАТОРОВ

Стабилизациярастворовсолейслабыхоснованийисильных кислот. К названной группе относятся растворы солей алкалоидов азотистых и синтетических азотистых оснований, занимающих значительное место в ассортименте инъекционных растворов, в зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Это обусловлено гидролизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциируемой кислоты, т. е. образующимися ионами гидроксония ОН3+. Это явление усиливается при тепловой стерилизации.

ИзбытокионовОН+ (т.е.свободнойкислоты)понижаетстепень диссоциацииводыиподавляетгидролиз,вызываясдвигравновесия влево:

AlcHCl + Н2О →Alc↓, + ОН3+ + С1–,

НС1 + Н2О→ ОН3+ + С1–.

Уменьшение концентрации ионов ОН3+ в растворе вследствие щелочностистекласдвигаетравновесиевправо.Нагреваниераствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания. Стабилизируют добавлением 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной, нейтра-

95

лизующей щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп.Количествокислоты,необходимоедлястабилизациираствора, зависит от свойств лекарственного вещества.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, вызывающих помутнение или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются вкислойсреде,котораяможетсоздаватьсязасчетрастворениявводе углерода диоксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

При необходимости оптимальное значение рН раствора поддерживают при помощи буферных растворов, однако применение их ограничено, так как многие из них реагируют с лекарственными веществами в растворе.

Буферамиибуферныминазываютсярастворы,способныесохранять почти постоянное значение рН при добавлении к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах.

Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику хи-

мическихреакций.ИзменениерНсреды–неединственныйспособ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последнее время доказано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивныеПАВускоряютпроцессгидролизацелогорядалекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ изменение скорости реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной, части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют

96

ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения.

За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций получаютпутемдобавленияаминопропиленгликоляилидиметиламинопропиленгликоля (0,75–1,5 г на 1 г теофиллина). Высокомолекулярные соединения (ВМС) также используют для стабилизации натриевыхсолейбарбитуровойкислоты.Длястабилизациифенобарбиталанатриевойсоли,этаминалнатрияприменяютполиэтиленгликоль;растворыбарбамилапредлагаютстабилизироватьдобавлением

5 % твина-80.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ

(табл. 9). Присутствие кислорода в растворенном состоянии и в газовом пространстве над раствором в ампуле – одна из основных причин окисления лекарственных веществ в растворах.

Окислению подвергаются многие лекарственные вещества: производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и азотистыесоединениясфенольнымиоксигруппамииаминогруппами,рядвитаминов,атакжедругиесоединениясподвижныматомом водорода. В процессе окисления образуются неактивные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от концентрациикислорода,температуры,рНсреды,наличиякатализаторов,агрегатногосостояния,концентрациивеществвраствореит.д.

Весьма важный фактор, влияющий на скорость окисления, как и на процесс гидролиза, – концентрация водородных ионов, которая может изменяться в зависимости от марок ампульного стекла.

Стабилизация масляных растворов. Для стабилизации мас-

ляных растворов добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бу- тилокситолуол(БОТ),бутилоксианизол(БОА),α-токоферол,пропил- галлат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синтетические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы зависит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Для стабилизации масляных растворов гормональных препаратов в последнее время используют растворы бензил-бензоата.

Антикатализаторы–вещества,способныеобразовыватьпроч- ные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числомкатионов,которыемогутпереходитьвинъекционныйраствор

97

из стекла ампул, аппаратуры или присутствовать в лекарственном веществе в качестве примесей.

Как известно, большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов, являющихся катализаторами этих процессов. Ионы тяжелых металлов (Fe3+; Сu+2; Мn+2 и др.), участвуя в цепной окислительновосстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующихвместеснимиврастворахразличныхионов,переводя последующие в радикалы:

Cu2+ + RCOO– → Сu+ RCOO–,

Cu2+ + RCOO– → R′.

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом, образуя пероксидный радикал, который далее будет участвовать в цепной реакции по приведенной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион металла может легко окислиться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Cu+ → Cu2+.

Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое воздействие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в очень малых количествах. Для получения стабильных растворов необходимо избавиться от них. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов путем фильтрации через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы, а также образования неактивных комплексов при максимальном координационном числе металлов или в высшем его валентном состоянии.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют следующие комплексоны: ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б – динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксуснойкислоты,которыехорошорастворимывводе, термоустойчивы. Механизм стабилизирующего действия связан с переводом катионов тяжелых металлов в комплексные, практически недиссоциируемые, соединения, не активные по отношению к гидроперекиси.

98

Подобнымдействиемобладаютгидрохинон,маннит,глицерин, 8-оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами.

Комплексная стабилизация. Скорость реакции окисления в значительнойстепенизависитотзначениярНраствора.Ионгидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который участвует в цепной реакции окисления:

Cu2+ + OH → Сu+ + OH′,

OH+ + RH → H2O + R′,

R′ +O2 → R — O — O′,

H2O L OH′ + H+.

Для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ для создания оптимального значения рН добавляют буферные смеси или раствор хлористоводородной кислоты.

Еще одним возможным методом стабилизации легкоокисляющихся веществ может быть использование высокомолекулярных веществ(полиглюкин,пропиленгликоль,полиэтиленоксидснизкой молекулярноймассойидр.).Всредеэтихвеществзамедляетсяокисление,чтовозможнообъяснитьпроникновениемнизкомолекулярноголекарственноговеществавнутрьмолекулыВМСи,следовательно, уменьшением их реакционной способности.

Окисление может быть замедлено за счет устранения действия света и температуры. Приготовление некоторых лекарственных средств(например,растворафенотиазина)целесообразнопроводить при красном свете или использовать ампулы из светозащитного стекла.

Скорость протекания деструктивных процессов в лекарственныхпрепаратахрастетподвлияниемультрафиолетовогоизлучения. Энергияизлученияактивируетмолекулыилиатомывещества,что,в своюочередь,вызываетразвитиехимическихреакцийвгазах,твердых веществах и растворах. При поглощении светового излучения определеннойволныможетпроисходитьускоренноеразложениелекарственных препаратов.

Большоезначениеимеетсинергизмингибиторов,когдадействие нескольких веществ превосходит сумму эффектов каждого. Синер-

99

гизм может возникнуть при совместном введении ингибитора, обрывающего цепь окисления, и ингибитора, разрушающего гидропероксиды.Возможнаполифункциональностьстабилизатора,который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.

Применениеконсервантовтакжеспособствуетповышениюстабильностимногихпрепаратоввампулах.Изконсервантовиспользуются этиловый спирт 95 %, нипагин, нипазол, хлорбутанолгидрат, смесь этилового спирта с глицерином и др.

Растворы целого ряда легкоокисляющихся веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-то однойформыстабилизиции.Вэтомслучаенеобходимоиспользовать сочетание стабилизирующих факторов комбинированной защиты.

К стабилизаторам лекарственных форм гетерогенных дисперсных систем (эмульсий и суспензий) можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины, спены и др. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различные сочетания стабилизаторов природного, синтетического и полусинтетического происхождения.

Таблица 9

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ

100