Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Организация фармацевтического производства учебно-методическое пособие. 2010

Приложение Г

ПРИМЕР ПЕРЕЧНЯ СТАНДАРТОВ ПРЕДПРИЯТИЯ

1.Положение о предприятии, распределение ответственности руководящего персонала.

2.Политика обучения персонала.

3.Политика осмотра, профилактики, ремонта зда-

ний/сооружений и оборудования (технологического и инженерных систем) предприятия.

4.Система документации (типы документов, разработка, изменение, утверждение, введение в действие; ведение, использование, хранение, кодирование, распределение документов).

5.Порядок производства продуктов различных лекарственных форм на предприятии.

6.Система контроля качества исходных материалов, готовой

продукции и межоперационного контроля предприятия.

7.Система работы предприятия по договорам на производство

ианализ.

8.Система рекламации, отзыва и возврата продукции.

9.Политика проведения самоинспекции и исправления недостатков.

10.Политика валидации.

81

Приложение Д

ПРИМЕРНЫЙ ПЕРЕЧЕНЬ СТАНДАРТНЫХ ОПЕРАЦИОННЫХ ПРОЦЕДУР

1.Порядок оформления документации.

2.Порядок обслуживания, ремонт и эксплуатация инженерного, контрольного и технологического оборудования.

3.Санитарно-гигиенические мероприятия на предприятии и в

подразделениях.

4.Порядок проведения валидации/квалификации.

5.Порядок контроля производственной среды.

6.Порядок аудита поставщиков исходных материалов, печатной, упаковочной продукции и услуг.

7.Порядок контроля наличия грызунов и насекомых.

8.Порядок кодирования серий.

9.Порядок отбраковки продукции при производстве и контро-

ле качества.

10.Порядок выдачи уполномоченным лицом разрешения на реализацию продукции.

11.Порядок медицинского освидетельствования персонала.

12.Порядок тестирования исходных материалов и готовой продукции.

13.Порядок очистки и дезинфекции оборудования и помеще-

ний.

14.Порядок ношения спецодежды.

15.Уборка производственных помещений.

16.Порядок входа персонала в «чистые» помещения.

17.Порядок надевания технологической одежды.

18.Поведение персонала в чистом помещении.

19.Порядок уничтожения и документального оформления бракованной продукции (каждого типа — ампулы, таблетки, капсулы

ит.д.).

20.Система складского хозяйства (порядок приемки, распределения и хранения исходных материалов, печатной, упаковочной продукции, внутренней маркировки, содержания в карантине и хранения исходных, упаковочных и других материалов).

21.Порядок отбора и распределения проб.

22.Производственная (контрольная) операция.

23.Метрологическое обеспечение средств измерения.

82

Примеры стандартных операционных процедур

Документация

Lc-014

Соблюдение порядка и санитарных норм в помещениях для наполнения/упаковки жидких оральных препаратов

Цель

Соблюдение надлежащего порядка необходимо для:

1)обеспечения беспрепятственного движения продукции и персонала;

2)недопущения перекрестной контаминации складируемых материалов;

3)недопущения пересортицы разных категорий продукции;

4)недопущения порчи продукции.

Процедура

1.Прежде чем начать работу на линии наполнения/упаковки, необходимо убедиться в надлежащей чистоте всего оборудования.

2.Перед началом операции упаковки получить в полном объеме в соответствии с заявкой все упаковочные материалы, и в частности материалы с допечатанным текстом (этикетки с допечатанным текстом хранитьвзапертойкоробкеизоцинкованногожелеза).

3.Во время наполнения пол в помещении должен быть сухим так долго, насколько это возможно, во избежание нежелательных осложнений и налипания грязи.

4.Колпачки для закупоривания необходимо хранить в новом

полимерном мешке, вложенном в пластиковое ведро, постоянно закрытое крышкой.

5.Наполненные флаконы аккуратно поместить в чистый пластиковый контейнер с крышкой. Прикрепить ярлыки, которые определяют статус продукции, один ярлык внутри контейнера, а второй — снаружи.

6.Все оборудование и приспособления в помещении для на-

полнения/упаковки, которые временно не используются, должны быть закрыты чехлами и иметь ярлыки, определяющие статус этого оборудования.

7.Весь персонал в помещении для наполнения/упаковки должен носить чистую спецодежду.

8.Уборщик цеха в перерывах между производственными циклами должен очистить и промыть пол, удаляя любые пятна разлитых растворов или остатки упаковочных материалов.

83

9.Этикетировочная машина после эксплуатации должна быть надлежащим образом очищена и накрыта подходящим чехлом.

10.Ежедневно, в конце рабочего дня протирать и очищать конвейерную ленту линии наполнения/упаковки.

Ответственное лицо: инспектор производства. Протоколы

Ежедневный протокол очистки помещения для наполнения/упаковки.

Протокол очистки машины для наполнения. Протокол очистки этикетировочной машины.

Lc – 015

Контроль жидких оральных препаратов В процессе производства

Процедура

Оперативный контроль производства жидких оральных препаратов проводится для того, чтобы подтвердить выполнение следующих требований к организации такого производства.

1.Характеристики очищенной воды, которая используется для производства оральных препаратов, должны отвечать нормативам действующих стандартов.

2.Сырье и материалы, которые используются для производственных целей, разрешены для использования и имеют ярлыки с

засвидетельствованием такого разрешения.

3.Перед началом смешивания ингредиентов для приготовления продукции необходимо проверить такие физические характеристики сырьевых материалов, как цвет, запах и консистенцию.

4.Гигроскопические материалы перед использованием надо проверить на соответствие требованиям ППС.

5.Вес сырьевых материалов, определенный кладовщиком склада, повторно проверяется фармацевтом производственного

участка. Если будут выявлены какие-либо расхождения, об этом необходимо немедленно сообщить руководству предприятия.

6 Показатель рН нефасованной продукции необходимо контролировать как перед операцией фильтрации, так и после нее.

7.Физические характеристики готовой продукции должны соответствовать действующим стандартам.

8.Необходимо периодически проверять работу оборудования

ивспомогательных устройств, которые обеспечивают процессы наполнения и закупоривания флаконов, с тем чтобы их технические характеристики не отличались от указанных в спецификации.

84

9. Инспектор производства должен с интервалом 30 минут контролировать объем наполнения флаконов и результаты инспекции протоколировать. Таким же образом регистрируются результаты визуальной инспекции пригодных и бракованных изделий.

От-004

Очистка и санитарная обработка помещений Для приготовления мазей

Цель

Основным назначением санитарной обработки оборудования является уменьшение вероятности микробной контаминации.

Процедура

Очистка помещения для приготовления мазей включает следующее.

1.Помыть пол горячей водой, после чего протереть его 0,1%- ным раствором типола.

2.Очистить поверхности рабочих столов, используя скребок и 0,1%-ный раствор типола.

3.Помыть пол горячей водой и протереть шваброй.

4.Протереть поверхности рабочих столов горячей водой.

5.Ограничить до минимума передвижение персонала в помещении.

Очистка и санитарная обработка оборудования для приготовления мазей

Очистку оборудования необходимо провести после окончания очередного производственного цикла как можно быстрее.

1. Очистить камеры мазевого котла (для плавления основы) и реактора-смесителя очищенной водой и адекватным жидким детергентом (0,1%-ного типола), предварительно нагрев этот раствор до температуры 85–90 °С.

2.Отскрести котел, крышку, мешалку от остатков продукции. Слить использованный раствор в канализацию.

3.Заполнить реактор-смеситель достаточным количеством очищенной воды так, чтобы полностью покрыть мешалку и скре-

перы. Прибавить детергент (0,1%-ный раствор типола) и нагреть раствор до температуры 85–90 °С.

4.Включить мешалку и скреперы реактора и размешивать мыльный раствор в течение 10 мин.

5.Выключить мешалку и скреперы и слить жидкость.

6.Демонтировать все остальное оборудование, которое нахо-

дится в контакте с продукцией. Промыть его 0,1 %-ным раствором типола и очищенной водой, а затем сполоснуть очищенной водой.

85

7.Протереть все детали 70%-ным изопропиловым спиртом и поставить их на место.

8.Высушить реактор-смеситель, пропуская горячий пар через его кожух.

Ot-006

Очистка реактора-смесителя

Вступление

Загрязнение реактора-смесителя предшествующей продукцией необходимо устранить любой ценой. Это возможно лишь в случае применения всеобъемлющей процедуры очистки и проведения санитарной обработки всего комплекта машин и оборудования, которые используются для производства определенного продукта. При этом необходимо, чтобы привлеченный персонал имел осознанную уверенность в важности очистки во избежание нежелательных последствий.

Процедура очистки труднодоступных поверхностей

Сразу после завершения производства серии продукции разобрать и отсоединить от машины следующие части:

а) всетефлоновыескреперы(скребки), прикрепленныекякорю; б) все соединительные трубки из НС, которые используются для циркуляции нефасованного препарата, а также клапаны и ТКЛ-

соединения; в) фланцы, стекло и прокладки смотровых окон;

г) большую прокладку из силиконовой резины, которая соединяет продуктовую камеру с верхним колпаком;

д) все части гомогенизатора Сильверсона, такие как статор, ротор и корпус;

е) все части масляного насоса.

Все перечисленные детали вначале протереть насухо с помощью чистой ткани без хлопчатобумажных волокон. Для санитарной обработки выдержать детали 10 мин в потоке горячего пара. Продолжить очистку деталей, погрузив их на 20 мин в горячий раствор детергента (2%-ный раствор типола), а затем почистить с помощью нейлоновой щетки. Для удаления остатков детергента несколько раз промыть детали горячей (около 70° С) деминерализованной водой. Дважды сполоснуть все части разобранных узлов горячей дистиллированной водой. Отсутствие детергента проверяется определением показателя рН для слитой дистиллированной воды. Очищенные части насухо протереть чистой тканью без хлопчатобумажных волокон.

86

Все части, которые имеют контакт с продукцией, проходят санитарную обработку 70%-ным изопропиловым спиртом.

Все специализированные детали, в частности прокладку из силиконовой резины, положить на хранение в свежий полиэтиленовый пакет. Маркировать полиэтиленовые пакеты, указав наименование продукции, для которой они должны быть использованы, дату очистки, фамилию оператора, который проводил очистку.

Все другие части, маркированные надлежащим образом, хранить накрытыми, пока они не потребуются для повторной сборки.

От-o11

Контроль уровня загрязненности микробной флорой

Для предотвращения микробной контаминации продукции необходимо провести специальные мероприятия по санитарной обработке производственных помещений и оборудования для приготовления и наполнения мазей.

А. Очистка помещения для приготовления мазей

1.Очистить шваброй, смоченной в растворе горячей воды и 0,5%-ным раствором типола, полы и обратную (обращенную к полу) поверхность рабочих столов.

2.Поверхности рабочих столов очистить губкой, смоченной в 0,1%-ном растворе типола.

3.Промытьполыиповерхностирабочихстоловгорячейводой.

4.Не допускать попадания пыли в помещение для производства мазей и кремов.

5.Свести к минимуму передвижения персонала в производственных помещениях.

Б. Санитарная обработка и очистка оборудования для приготовления мазей

Очистка оборудования должна быть проведена сразу же после завершения операции приготовления мазевой массы.

1. Очистить мазевые котлы и реакторы раствором очищенной воды и типола (0,1%-ном), нагрев этот раствор до температуры 85–

90°С.

2.С помощью нейлонового скребка удалить любые следы предшествующей продукции из камеры реактора, с крышки, мешалки, скреперов и др. Заполнить камеру реактора достаточным количеством очищенной воды так, чтобы она закрыла мешалки и

скреперы. Прибавить 0,1%-ный раствор типола и нагревать до температуры 85–90 °С. Запустить мешалку и скреперы в камере реактора для перемешивания мыльного раствора в течение 10 мин.

87

3.Выключить мешалку и скрепер и слить воду из камеры реактора. При наличии насоса в течение 10 мин поддерживать рециркуляцию моющего вещества, а потом слить его в канализацию.

4.Промыть полностью камеру реактора очищенной водой и слить ее в канализацию.

5.Разобрать все оборудование, которое находится в контакте с продукцией, промыть 0,1%-ным раствором типола в очищенной воде, а потом прополоскать очищенной водой.

6.Обрызгать все части оборудования раствором 70%-ного

изопропилового спирта.

7.Высушить реактор, пропустивгорячий парчерезегорубашку.

8.Закрыть реактор крышкой для того, чтобы предотвратить попадание пыли.

В. Очистка неиспользуемого оборудования

Если производственное оборудование не используется более 72 часов, то перед его следующим использованием необходимо сделать повторную очистку и санитарную обработку, которая включает следующее.

1.Заполнить камеру реактора на 1/3 очищенной водой, закипятить ее и на протяжении 30 мин пропускать через контур рециркуляции.

2.Слить воду через нижний клапан реактора.

3.Высушить реактор, пропуская пар через рубашку.

4.Закрыть все отверстия реактора.

5.Чтобы полностью осушить реактор, включить перекачивающий насос.

Г. Очистка и санитарная обработка оборудования для наполнения

1.Разобрать фильтр и вынуть все части, которые имеют непосредственный контакт с продукцией.

2.Для окончательного удаления остатков продукции очистить все детали и части, которые находятся в контакте с продукцией, в

растворе типола (0,1%-ным) в очищенной воде.

3. Для удаления любых следов детергента полностью промыть все детали очищенной водой.

От-015

Технологический контроль в процессе производства

Назначение

Производства мазей/кремов высокого качества можно достичь только в том случае, если в процессе приготовления продукции и

88

ее упаковки осуществляется строгий технологический контроль. Несоблюдение норм технологического контроля на производстве мазей/кремов, особенно на этапах смешивания и упаковки, может вызвать много нежелательных проблем: образование пустот в кремах, ненадлежащее распределение активных ингредиентов, неприемлемая консистенция конечной продукции, сверхнормативное расходование продукции при наполнении туб, некачественное смешивание, ненормативное выдавливание массы и др.

Производство

1.В процессе приготовления продукции для наполнения туб необходимо обеспечить надлежащую гомогенизацию полученной смеси. Нормативный контроль показателя рН этой смеси инспектором производства может дублироваться химиком службы управления качества. Процедура регулирования показателя рН воды с использованием фосфорной кислоты, которую проводит инспектор производства, должна также дублироваться химиком службы управления качества.

2.На протяжении всего промежутка времени, в течение которого активные растворы вводятся в расплавленный вазелин или смесь с белым воском, инспектор производства обязан вести осторожный мониторинг потока нужных примесей, скорость введения которых не должна превышать 1 л в мин. Такой контроль является необходимым для каждой серии продукции, поскольку на практике поток активных ингредиентов регулируется с помощью ТКЛ-

клапана, а наименьшие отклонения в размере открытой апертуры существенно влияют на интенсивность и распределение потока.

3.При наполнении туб мазью большое внимание необходимо уделять тому, чтобы загрузка входного бункера не превышала 50 % его емкости. Этот показатель должен регулироваться инспектором производства на протяжении всего периода заполнения бункера.

4.Когда начинается процесс наполнения туб мазью, чистый вес наполнения на 1 тубу должен контролироваться инспектором

производства/упаковки с интервалом 20 мин по данным взвешивания тары (пустой тубы) и веса брутто — веса наполненной тубы.

5.Качество надписи на фальце тубы контролируется путем регулирования давления печатающего пуансона так, чтобы между буквами и цифрами не образовались дырочки или трещины.

6.Каждые 20 мин в рабочий протокол необходимо записывать следующие данные о ходе процесса наполнения: (а) нормативный

вес, (б) минимальный вес, (в) максимальный вес.

89

Gc-014

Сырьевые материалы. Хранение и выдача

Выдача материалов

Выдача сырьевых материалов должна проводиться в помещении для распределения под надзором уполномоченного работника склада.

Процедура

Весы для взвешивания сырьевых материалов необходимо каждый день проверять на установку «0». При взвешивании материалов убедиться, что весы чистые на платформе, а в чаше для взвешивания и цифровом индикаторе нет пыли. При взвешивании использовать новые хирургические перчатки. Материалы должны вывозиться из помещения для распределения только на тележках. Для любого ингредиента необходимо записать вес тары, брутто вес и чистый вес. Чистый вес должен быть записан в протокол серии и в листок формуляра, который должен завизировать инспектор склада. Если используются материалы двух партий, количество материала для каждой из них должно быть записано в отдельности и завизировано инспектором. После взвешивания материалы должны быть маркированы с указанием следующей информации.

Название продукции ______________ Номер серии ___________

Название материала ______________ Код ___________________

Вес тары_________________________________________________

Чистый вес/объем _________________________________________

Брутто вес _______________________________________________

Подпись оператора _______________Дата ____________________

Подпись инспектора _______________ Дата __________________

Система пылеудаления должна быть задействована на протяжении всего времени проведения операции взвешивания. В помещении для взвешивания необходимо поддерживать постоянное положительное давление и обеспечить фильтрацию воздуха. Входная дверь в помещение должна быть закрыта.

Протоколы

Составляются ежедневно или оформляются отдельные формуляры для каждого типа продукции, в которых указываются все подробности процесса распределения. Контейнеры с сырьем, полученные от поставщиков, необходимо хорошо очистить перед внесением их в карантинное помещение. При более продолжительном времени хранения, контейнеры необходимо очищать и протирать

90