ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. Капустинский М.Н

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Гемобластозы - группа опухолей, развившихся из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на три группы:

1.Лейкозы (лейкемические) - злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.

2.Гематосаркомы - внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая КМ.

3.Лимфомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие КМ.

Острый лейкоз - злокачественное заболевание системы крови, морфологическим субстратом которого являются бластные клетки.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины гемобластозов окончательно не выяснены, но установлен ряд факторов, влияющих на частоту их развития.

1. ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.

Доказательствами роли ионизирующего излучения в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации. Ионизирующая радиация в основном способствует возникновению острого лейкоза и хронического миелолейкоза (ХМЛ), значительно реже лимфом. Малые дозы излучений, применяемые в медицине с диагностической целью, не влияет на частоту развития лейкозов.

2. ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.

Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ: бензол, летучие органические растворители, ряд лекарственных препаратов: хлорамфеникол и особенно цитостатики (лейкеран, миелосан, азотиоприм, циклофосфан).

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков. У мужчин, выкуривающих 20

пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в течение жизни в 3- 4 раза выше по сравнению в некурящими. Считают, что 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, миелосан, азатиоприн, циклофосфамид.

Хлорамфеникол вызывает аплазию КМ с исходом в острый миелоидный лейкоз.

3. ВИРУСЫ Вирусная инфекция – доказана роль герпес-вируса Эпштейна-Барре в развитии

лимфомы Беркитта. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии

лимфолейкоза. В геноме этих вирусов существуют специфические гены, отвечающие

за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Это онкогены.

Они родственные генетическим локусам клеток человека, в том числе

гемопоэтических. Гены нормальных клеток человека становятся потенциальными

онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом.

Механизм: геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится

фермент обратная транскриптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее

«переписывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК

проникает в ядро инфицированной клетки (гемопоэтической), встраивается в ее геном,

тем самым заставляет ее интенсивно пролиферировать, нарушая процесс

дифференциации.

4. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ.

Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-ой

хромосоме), синдром Потау (трисомия по 13-ой хромосоме) предрасполагают к

развитию миелоидных лейкозов. Заболеваемость возрастает при наследственных

заболеваниях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом - анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии. Наследственная предрасположенность играет

определенную роль в развитии лейкозов. Частота развития острого лейкоза у обоих

близнецов составляет до 25%. В родословных семьях установлен доминантный тип

наследования заболевания.

5. ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ.

Некоторые метаболиты триптофана и тирозина, возникающие при нарушении обмена этих аминокислот, способны вызывать хромосомные мутации и оказывать иммуносупрессивное действие.

ПАТОГЕНЕЗ

Внастоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в повреждении генетического аппарата клетки, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться. Т.е. в норме одна менее дифференцированная клетка делится и из неё появляются 2 более дифференцированные клетки, но под воздействием этиологического фактора, бластная клетка начинает делится, но в результате первичной мутации появляются не 2 более дифференцированные клетки, а 2 аналоговые бластные клетки, которые несут материнский опухолевый генотип, затем они также делятся и это происходит бесконечно.

Лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолевый рост). Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано

снестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии:

• угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;

• замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;

• появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения;

• уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.

Врезультате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время лейкозы классифицируют, как правило, на основании

морфологических и цитохимические особенности субстратных клеток (клеток, составляющих субстрат опухоли).

Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические. Подразделение лейкозов на острые и хронические подразумевает не течение лейкоза, а тот морфологический субстрат, который лежит в основе заболевания. При острых лейкозах - это бластные, недифференцированные клетки, а при хронических лейкозах — это созревающие и морфологически зрелые элементы крови.

Среди множества различных классификаций острых лейкозов наибольшее признание получила классификация франко-американо-британской группы

(FAB, 1976), на основе которой выделяют миелоидные и лимфобластные формы острого лейкоза. В свою очередь в группе острых миелоидных лейкозов выделяют 8 их вариантов, а в группе острых лимфобластных лейкозов – 3 типа.

FAB классификация острых лейкозов, 1976.

Классификация острых нелимфобластных (миелоидных) лейкозов.

В зависимости от морфологических и цитохимических особенностей различают следующие варианты острых нелимфобластных лейкозов (Н.А. Алексеев, 1998).

М0 – с недифференцированными бластными клетками (острый недифференцированный лейкоз);

М1 – острый миелобластный лейкоз без признаков созревания бластов (бласты I

и II типа);

М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием бластов;

М3 – острый монобластный лейкоз;

М4 – острый миеломонобластный лейкоз;

М5 – острый промиелоцитарный лейкоз;

М6 – острый эритробластный лейкоз;

М7 – острый мегакариобластный лейкоз.

Острые лимфобластные лейкозы разделяется на три класса: L1 - с малыми размерами бластов;

L2 – с крупным размерами бластов;

L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.

Основываясь на количестве лейкоцитов в единице объема крови, лейкозы подразделяют на:

-лейкемические (количество лейкоцитов выше 60 000);

-сублейкемические (количество лейкоцитов от 6000-60000);

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острый лейкоз - злокачественное заболевание системы крови, морфологическим субстратом которого являются бластные клетки.

Клиническая картина.

В течение острого лейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, стадию выраженных клинических проявлений и терминальную. Начальные проявления заболевания не имеют патогномоничных признаков.

Варианты начальной стадии.

Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:

1.Острое начало — наблюдается у 50% больных и характеризуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Первые жалобы: боли в горле при глотании (в результате некротических изъязвлений с.о. глотки и зева). Такое начало заболевания, как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание;

2.Начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% больных и характеризуется профузным кровотечением различной локализации (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.);

3.Медленное начало характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков»;

4.Бессимптомное (скрытое) начало — наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболе-

вание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохождении медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).

Стадия развернутой клинической картины.

Стадия развернутой клинической картины острого лейкоза — развивается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачественных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко

выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль.

Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруппировать в 5 основных синдромов:

•гиперпластический;

•геморрагический;

•анемический;

•интоксикационный;

•иммунодефицитный.

1.Гиперпластический синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией тканей.

Лейкемическая инфильтрация — основной компонент заболевания, и она

может произойти во всех органах и системах организма. В ротовой полости лейкозная инфильтрация с последующим некротическим распадом может создать картину гипертрофического гингивита, язвенно-некротического стоматита, тонзиллита.

Лейкемическая инфильтрация лимфатических узлов дает лимфоаденопатию, которая для острого лейкоза не является характерны симптомом (наблюдается чаще у детей, у взрослых больных - в 30-35 % случаев). Лимфатические узлы при остром лейкозе плотные, безболезненные, лишь при присоединении воспалительного процесса они становятся болезненными.

Селезенка и печень так же, как и лимфатические узлы, подвергаются лейкемической инфильтрации лишь у 25 % больных острым лейкозом. Селезенка плотная, безболезненная только в случаях присоединения периспленита или при возникновения инфарктов становится болезненной. Печень увеличивается почти у всех больных, но незначительно — обычно всего на 1-2 см.

Сердечно-сосудистая система Лейкемическая инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется

редко. Ее клиническими проявлениями могут быть тахикардия, аритмии, диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным ЭХО-КГ

Дыхательная система В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые

специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит.

Желудочно-кишечный тракт Очень часто при острых лейкозах поражается желудочно-кишечный тракт.

Изменения, наблюдаемые в кишечнике, напоминают изменения при брюшном тифе, дизентерии. Лейкемическая инфильтрация может произойти в любом отделе желудочно-кишечного тракта и в зависимости от степени выраженности и месторасположения явиться причиной развития анорексии, отрыжки,

геморрагического поноса и, наконец, «острого живота» (инфильтрирующий аппендицит, кишечная непроходимость).

Мочеполовая система Иногда начало болезни связывают с гематурией, метроррагией, меноррагией

или, наоборот, аменореей. Клиницисты старой школы обращали внимание на приапизм, рассматривая его как выраженный симптом лейкоза. Этот симптом причиняет больным мучительные боли. Он обусловлен лейкемической инфильтрацией и развитием лейкоцитарных тромбов в кавернозных пространствах. Лейкемическая инфильтрация яичек встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластных. Инфильтраты могут возникнуть и в почках, что может привести к почечной недостаточности вплоть до анурии.

Кости и суставы Уже в начале болезни определенная часть больных отмечает тупые боли в

суставах и костях (оссальгии). Интенсивные боли в костях, более характерные для детей, обусловлены субперикостальными лейкемическими инфильтратами в эпифизах.

Рис. А, Б. Острый монобластный лейкоз: гипертрофия десен (по Хоффбранд В., Петтит Дж.,

2007).

Нейролейкемия

В последние десятилетия особое значение придается лейкемической инфильтрации в головном мозге, мозговых оболочках и в нервных стволах. Поражение нервной ткани необратимо, поэтому нейролейкемии являются самым грозным осложнением лейкоза. Клиническая картина нейролейкемии ничем не отличается от клиники других объемных процессов. Выделяют 4 синдрома :

1) менингоэнцефалический (поражение мозговых оболочек)- к симптомам внутричерепной гипертензии (апатия, сонливость, головная боль, светобоязнь, тошнота, рвота) в течение ближайших суток присоединяются признаки поражения оболочек (ригидность затылочных мышц, симптом Кернига), застойные явления на глазном дне (отек соска зрительного нерва);

2)псевдотуморозный (локальное поражение вещества ГМ)- характеризуется развитием гемипарезов и гемиплегий, иногда судорожных кризов по типу джексоновской эпилепсии;

3)поражение ч.м.н. (поражаются все ч.м.н., но в п.о. зрительный и глазодвигательный);

4)поражение ПНС (парезы, параличи).

Вначале у больного возникает головная боль, потом появляются тошнота, рвота. Из объективных симптомов характерны ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, I Брудзинского, очаговая неврологическая симптоматика, которая связана с локализацией лейкемического инфильтрата. При остром лейкозе возможна также инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, в зависимости от уровня расположения, соответствующую неврологическую симптоматику (парапарез ног с расстройствами чувствительности и тазовыми расстройствами). Довольно редким дебютом нейролейкемии может быть изолированное поражение черепных нервов.

Диагностика нейролейкемии основывается на клинике и данных люмбальной пункции (критерии: обнаружение бластных клеток в ликворе, цитоз в ликворе более 10 клеток в мм3).

Рис. ОЛЛ. Диффузная опухолевая инфильтрация мозговых оболочек с поражением лицевого нерва и односторонним парезом мимических мышц (по Хоффбранд В., Петтит Дж., 2007).

Эндокринная система Нередко и без того тяжелая клиника лейкоза осложняется сахарным диабетом при